IL-11在心血管系统中的双向作用研究进展

梁宇明，何燕

(广西医科大学第一附属医院，南宁530021)

心肌缺血再灌注损伤可引起心脏结构破坏以及功能障碍，是影响心肌梗死治疗效果和预后的重要因素[1]。心肌纤维化是由多种病理性因素导致的各种心脏疾病发展至一定阶段所具有的共同病理性结构改变，为心脏重构的重要因素，普遍存在于高血压病、肥厚型心肌病、心力衰竭等多种心血管疾病中[2]。如何有效减轻心肌缺血再灌注损伤和心肌纤维化是目前面临的医学难题。白细胞介素11(IL-11)是一种造血因子，对造血系统具有广泛的生物学作用，与巨核细胞、血小板及B细胞的发育密切相关。新近研究显示，IL-11对心血管系统有双向作用，其与心肌细胞氧化应激损伤、心肌细胞凋亡、心肌细胞纤维化均有密切关系。现将IL-11在心血管系统中的双向作用研究进展综述如下。

1 IL-11对心脏的保护作用

心肌缺血再灌注损伤时，IL-11可通过诱导激活Jak/STAT信号转导通路，上调信号通路中转录活化因子3(STAT3)的表达，活化的STAT3可诱导抗凋亡蛋白(Bcl-2)、细胞外信号调节激酶(ERK)1/2及肿瘤坏死因子α(TNF-α)等的表达，调节心肌细胞增殖、凋亡、抗氧化能力及能量代谢等，进而发挥保护心脏的作用。

1.1 保护心肌细胞

1.1.1 抑制心肌细胞凋亡 细胞凋亡是心脏缺血再灌注损伤引起心肌细胞丢失及心肌细胞梗死的潜在机制。在心肌缺血再灌注损伤时，通过抑制心肌细胞凋亡可很大程度上减少心肌梗死面积。蔡慧云等[3]采用LPS诱导正常大鼠空肠上皮细胞损伤，发现外源性IL-11可激活Jak/STAT信号通路中的关键分子STAT3，进而上调Bcl-2、下调Bax，发挥抗细胞凋亡作用。Obana等[4]对心肌缺血再灌注损伤小鼠给予IL-11处理，发现IL-11可上调STAT3表达，降低心肌细胞的凋亡率，进而起到保护心脏的作用；同时其还可维持缺血再灌注损伤小鼠的心脏射血分数。因此IL-11通过激活STAT3，可抑制心肌缺血再灌注损伤引起的心肌细胞凋亡，发挥保护心脏的作用。

1.1.2 抑制氧化应激对心肌细胞的损伤 心肌缺血再灌注损伤后可出现H2O2介导的氧化应激损伤，对心肌细胞造成严重损害。通过抑制氧化应激，可降低心肌细胞凋亡率，改善心肌梗死患者的预后。Kimura等[5]报道，IL-11能够通过抑制H2O2诱导细胞凋亡，减少心肌缺血再灌注损伤。其主要机制是IL-11在心肌缺血再灌注损伤时可引起心肌细胞中STAT3和细胞外信号调节激酶(ERK)1/2的快速激活，进而抵抗H2O2诱导的氧化应激损伤，发挥保护心脏的作用。

1.1.3 抑制炎症对心肌细胞的损伤 既往研究表明，心肌缺血再灌注损伤可引起严重的炎症反应，进而导致心脏损伤，且后续的持续炎症反应可加重心肌重构和心功能失调。抑制炎症反应在心肌缺血再灌注中尤为重要。Yu等[6]在小鼠肝脏缺血再灌注损伤模型中发现，IL-11有潜在的抗炎和抗细胞凋亡的特性。尹蕾[7]报道，IL-11可以抑制脓毒症小鼠体内促炎因子的产生、促进抑炎细胞因子的产生，总体上抑制了脓毒症引起的急性炎症反应[7]。Lee等[8]报道，IL-11可减少小鼠肾缺血再灌注损伤的炎症反应和细胞凋亡，进而发挥肾脏保护作用。Zhu等[9]发现，在小鼠肝脏缺血再灌注损伤模型中，IL-11可抑制促炎细胞因子TNF-α和趋化因子IP-10、MCP-1基因表达，减弱炎症反应，对肝脏起保护作用。Somasuntharam等[10～12]研究发现，TNF-α、MCP-1、IP-10均可作为心肌梗死治疗的靶点，缩小心肌梗死面积。因此IL-11已明确具有抗炎作用，且可能通过下调TNF-α、MCP-1、IP-10等与心肌梗死相关的炎症因子表达，来发挥保护心脏的作用。

1.1.4 缓解心肌细胞能量代谢障碍 能量代谢能够影响心肌重构的病理生理过程。心肌缺血导致线粒体氧化磷酸化障碍，参与心肌能量代谢的ATP生成大量锐减，导致心肌细胞一系列的生化反应受阻。因此通过缓解心肌细胞能量代谢障碍可起到明显的心脏保护作用。邓文文等[13]报道，STAT3存在于小鼠心肌细胞的线粒体内，且STAT3作为心肌细胞中一种线粒体定位蛋白参与能量代谢。因此IL-11通过激活STAT3，可间接发挥缓解心肌细胞能量代谢障碍的作用。

1.2 改善心肌细胞外周环境 IL-11能够通过调控干细胞以及促血管生成因子，促进血管生成，改善心肌缺血后心肌细胞的微环境、心脏的血液循环以及心肌细胞凋亡，达到修复心脏功能的目的。Elshabrawy等[14]报道，在类风湿性关节炎患者的成纤维细胞中，IL-11可刺激成纤维细胞分泌促血管生成因子，间接促进新生血管形成。既往研究发现，IL-11可预防心肌梗死小鼠模型的心脏重塑，同时可促进新生血管形成[15]。杨伟健[16]报道，在小鼠心肌梗死模型中，IL-11可以促进骨髓干细胞与受损心肌细胞融合，促进血管生成，改善心脏血液循环；同时促进相关细胞因子分泌，改善心肌微环境。

1.3 改善心功能 Tamura等[17]报道，对急性冠脉综合征模型大鼠给予IL-11后，可改善心脏收缩功能，促进心脏功能恢复。Haider等[18]报道，通过特异性IL-11 siRNA对心肌梗死模型大鼠进行转染，促使IL-11表达上调，可提高心肌梗死大鼠的心脏收缩功能和射血分数。

2 IL-11对心脏的损害作用

由于IL-11保护心脏主要依赖STAT3的激活，但在大鼠心肌缺血模型中，缺血30 min后STAT3即被激活，再灌注期未发现进一步激活，且其激活发生在数分钟至数小时之内[19]。由此推测，在缺血性心脏病中，STAT3只在疾病早期短时间被激活，发挥心脏保护作用；随着病程发展，由于STAT3激活有限，IL-11的心脏保护作用也下调或消失。Schafer等[20]报道，IL-11可通过参与Jak/STAT信号通路以外的MEK、ERK两条信号通路调控机体内的纤维化因子的形成，引起心肌重塑。此发现被视为治疗器官纤维化一个重大的突破。因此，IL-11对心脏的损害作用源于其自身对心脏保护作用的下调，同时参与了心肌纤维化形成的关键步骤。

2.1 促进心肌纤维化 心肌纤维化在心血管系统疾病中普遍存在，且与心血管疾病的预后密切相关。心肌纤维化可引起心肌组织缺血缺氧甚至坏死，心室壁的僵硬度增加，顺应性下降，导致心律失常发生；心室收缩力降低，心功能减退，最终导致心力衰竭[21]。Schafer等[20]在小鼠心肌梗死模型的实验中发现，IL-11可强烈激活心外膜中的成纤维细胞，还可调控一系列促纤维化因子表达，促进小鼠心肌梗死后的心肌纤维化；进一步研究发现，IL-11致纤维化的机制为其可激活成纤维细胞成为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞表达α-平滑肌肌动蛋白并分泌细胞外基质蛋白，导致细胞外基质沉积过度，引起心肌纤维化；同时还发现，IL-11与器官纤维化的密切程度比转化生长因子β(TGF-β)要高，且对纤维化因子的调控更具有针对性，因此考虑IL-11是心血管纤维化的关键决定因素。既往研究认为，TGF-β与器官纤维化关系最密切，是公认的器官纤维化的治疗靶标，但后续研究发现，在动物模型中下调或阻断TGF-β表达可引起较多的不良反应[22]。相比于TGF-β，IL-11是一种更有效、更安全的药物靶标。

2.2 导致心律失常 薄士荣等[23]报道，应用重组人IL-11治疗血小板减少症时，可出现房颤等不良反应。后续研究发现，房颤的发生与电解质钠相关，其机制可能是IL-11引起钠潴留，导致房颤发生[24]。同时IL-11引起的心肌纤维化可造成心脏传导障碍，从而引发心律失常。

3 小结

IL-11在心血管系统中具有重要作用，IL-11在心肌缺血再灌注时通过激活STAT3抑制心肌细胞凋亡、氧化应激、炎症反应及能量代谢障碍，保留心脏舒张收缩功能，抑制心肌重构。随着IL-11在心肌缺血再灌住中对心脏保护作用的认可，目前已有将IL-11应用与心肌梗死的患者的临床实验，在心肌梗死3 h后注射IL-11，并取得一定的治疗效果，且未发现不良反应[25]，有望为治疗心肌梗死寻求更有效的方法。对IL-11的心脏保护作用认可的同时也不能忽视其心脏损害的作用，IL-11对心脏损害的作用一般出现在STAT3激活消失后，一般疾病已发展到一定阶段，此时IL-11通过激活成纤维细胞同时参与致纤维化因子的调控，参与心肌纤维化形成的关键过程，若在此时期阻断其致纤维化的作用，减少了发展为心衰的患者人数，可大大改善心血管系统疾病的预后，特别对心肌梗死后心肌纤维化的形成有着较强的阻断作用。因此掌握IL-11对心血管系统的保护和损害的作用机制，通过人为调控IL-11的表达，使得IL-11始终朝着对心血管系统有利的方向作用。希望随着对IL-11的进一步研究，可为治疗心脏缺血性疾病、心肌纤维化以及心力衰竭等心血管疾病提供安全、切实有效的治疗方法。