长链非编码RNA与心血管疾病关系的研究进展

林浩，崔金帅，李勇男，张晓鹏，王炜，高秉仁

(兰州大学第二医院，兰州730030)

心血管疾病的发病率和病死率居高不下，严重威胁人类健康。长链非编码RNA(lncRNA)是一类长度大于200个核苷酸的非编码RNA，研究发现，lncRNA参与了心血管发育及疾病的发展过程，其表达异常与动脉粥样硬化及心力衰竭等心血管疾病的发生、发展密切相关，有望成为心血管疾病的新型诊断学标记物或药物治疗靶点。现将lncRNA与心血管疾病关系的研究进展综述如下。

1 lncRNA与心力衰竭

lncRNA的异常表达可能参与了心力衰竭的发生，通过调控相关靶基因，激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路从而影响心力衰竭的发生与发展，也与心力衰竭患者的预后密切相关。Gao等[1]建立缺血性心力衰竭大鼠模型，在其心肌组织中发现1 197个lncRNA表达上调，1 403个lncRNA表达下调；并筛选出4对与心力衰竭相关的lncRNA-mRNA，分别为MRAK140148-KCND2、MRAK078262-CCRK、MRAK018538-CS、MRAK053119-Corin。其中MRAK140148可以下调心力衰竭患者心室重构及继发恶性心律失常的关键基因KCND2基因，加速心力衰竭的进程；MRAK078262可负性调控调CCRK基因，而CCRK基因低表达可加速心力衰竭患者的心肌细胞死亡；MRAK018538通过下调CS基因降低氧化应激的关键酶表达，加速心肌细胞凋亡，促进心力衰竭进展；MRAK053119表达下调可正向调控脑钠肽成熟的关键酶Corin丝氨酸蛋白酶表达，加速心力衰竭患者心功能的恶化。Zhang等[2]报道，BNP能够通过上调lncRNA-lt5激活Caspase-1/白细胞介素信号通路，降低心肌细胞凋亡，改善心脏功能。Wu等[3]报道，急性心力衰竭患者循环血中lncRNA LIPCAR的表达与慢性心力衰竭的发展密切相关，循环血中线粒体lncRNA LIPCAR的表达具有高度特异性和灵敏性，可作为新型心力衰竭的生物标志物，预测心力衰竭患者的死亡。以上研究表明，lncRNA能够调控凋亡相关基因，加速心肌细胞凋亡，促进心力衰竭的进程，影响患者的心脏功能；循环血中的lncRNA表达可作为心力衰竭的标志物，预测心力衰竭的发生发展。

2 lncRNA与心肌梗死

心肌损伤的经典生物标志物包括心肌肌钙蛋白和肌酸激酶(CK-MB)、肌酸激酶等，而lncRNA可作为缺血性心肌病的新型生物标志物。Zhang等[4]测定了急性心肌梗死患者、心绞痛患者、正常志愿者循环血中的15个心血管相关的lncRNA，发现AMI患者ZFAS1和cdr1表达较正常志愿者升高；同时他们在急性心肌梗死动物模型中验证了ZFAS1和cdr1的高表达，循环ZFAS1和cdr1高表达是急性心肌梗死的独立预测因子，认为ZFAS1和cdr1可作为AMI的新型生物标志物。Wang等[5]报道，lncRNA坏死相关因子(NRF)可通过靶向调控miR-873和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(RIPK1)/RIPK3结合，减弱过氧化氢对心肌细胞损伤，改善心肌缺血损伤。Wang等[6]研究表明，lncRNA中的自噬促进因子(APF)能够靶向调节miR-188-3p和ATG7，从而抑制心肌细胞自噬死亡，改善心肌缺血损伤。Lu等[7]研究了心肌梗死和不稳定性心绞痛患者的2 332个循环lncRNA表达谱，发现与不稳定性心绞痛患者比较，心肌梗死患者18个lncRNA上调、35个下调；此外，他们比较了急性冠脉综合征(ACS)患者在不同时间点的lncRNA表达谱，发现在ACS进展过程中7个lncRNA表达显著升高，分别为lncRNA RP11-68I3.11、lncRNA AC068831.6、lncRNA RP11-133L14.5、lncRNA PAX8-AS1、lncRNA RP11-259K15.2、lncRNA RP11-203M5.8、lncRNA LINC01254，特异表达及生物信息学分析得出其可作为生物标志物。Zhang等[8]报道，lncRNA-ROR可调节凋亡相关因子p38和ERK1/2的磷酸化，并抑制p38/MAPK，降低细胞活力，促进细胞凋亡，加速细胞损伤；可促进ROS生成、NADPH氧化酶活性和NOX2蛋白水平，加强氧化应激反应，加重心肌梗死。Zhang等[9]整合了lncRNA和mRNA表达谱以及miRNA靶向调控相互作用，构建的DLMN_MI_OC和DLMN_MI_Re生物分子网络，功能分析表明该网络是MI的特异性网络，还发现了一些lncRNA-mRNA-ceRNA复合体参与MI的发生和复发。Zhao等[10]研究认为，心肌组织lncRNA-MALAT1作为芬太尼在心肌缺血再灌注损伤中心脏保护作用的中介，对miR-145/Bnip3通路具有负调控作用，可削弱芬太尼对心脏保护作用，加重缺血再灌注损伤。由上可见，lncRNA能够通过调节心肌细胞自噬、凋亡、氧化应激等方式加重或减轻心肌梗死。

3 lncRNA与高血压

高血压是一种多因素疾病，涉及遗传和环境等因素影响。神经体液调节作为高血压的发病机制被广泛接受，但在lncRNA方面的研究较少。Hou等[11]利用微阵列方法比较自发性高血压大鼠SHRs与对照大鼠的心脏组织基因表达，发现9 991个lncRNA中有145个差异表达，其中93个表达上调、52个表达下调；基因富集分析认为lncRNA CDKN2B-AS1多态性可能导致高血压患者的收缩压增高。Yang等[12]报道，七叶皂苷钠可以通过心肌组织lncRNA AK诱导的一氧化氮合酶升高来降低SHRs大鼠的尾部血压。Jin等[13]研究表明，在VMSCs中lncRNA-AK可直接与VMSCs特异性收缩蛋白myosin重型链-11以及细胞外基质纤维蛋白的重要组成部分结合，通过降低收缩蛋白来促进血管平滑肌细胞(VSMCs)合成，增加VSMCs的增殖和迁移，提高细胞外基质蛋白；lncRNA-AK能够与26S蛋白酶体非ATP酶调节亚基11结合，促进肌球蛋白重链11与该蛋白的结合，降解该收缩蛋白；lncRNA-AK可以通过加速降解收缩蛋白，增加VSMCs合成，缩小阻力动脉来促进高血压。尽管现有研究表明lncRNA参与了高血压的发生与发展[14]，但其具体机制仍有待研究。

4 lncRNA与血管疾病

lncRNA是重要的血管功能调节器。内皮细胞激活是各种心血管疾病发病机制的关键。长期以来研究人员的焦点主要集中在蛋白质编码基因研究，而lncRNA一直被视为转录的“噪音”和“垃圾”。Teng等[15]报道，lncRNA00152通过下调miR-4767抑制细胞凋亡促进血管内皮细胞迁移，加重内皮细胞损伤。Wang等[16]报道，冠心病和高胆固醇血症患者血中低密度脂蛋白可以影响lncRNA的表达，调节血管内皮细胞和血管功能，但其具体机制尚不明确。Singh等[17]研究发现，转化生长因子β1、脂多糖可诱导lncRNA高表达，通过TNF信号通路加速细胞凋亡，加重血管内皮细胞损伤。血管内皮细胞凋亡与许多心血管疾病密切相关，如动脉硬化、血栓形成和斑块侵蚀。Lu等[18]发现，lncRNA LOC以miR-4707-5p和miR-4767为靶点，促进了API5和BCL2两种凋亡抑制因子的表达，抑制细胞凋亡，减弱血管内皮细胞损伤。Wang等[19]通过棕榈酸诱导人血管内皮细胞(HUVECs)损伤，发现氯吡格雷能够抑制lncRNA hif1a-as1表达，减少凋亡，促进HUVECs增殖，降低细胞内皮损伤。Zheng等[20]在HUVECs中发现，lncRNA PVT1能够结合和降解miR26b，促进结缔组织生长因子表达而抑制血管生成素2表达，减少细胞增殖、迁移和新生血管形成，减弱内皮细胞的自我修复，加重血管内皮损伤。由此可见，在HUVECs中，lncRNA通过与蛋白质、miRNA等相互作用调节内皮细胞的增殖、迁移、凋亡，进而影响血管损伤和功能的改变。

5 lncRNA与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化的进展包括以下步骤：血管内皮损伤形成，脂肪条纹形成，动脉粥样硬化斑块形成。基因调控在动脉粥样硬化中发挥重要作用，上调基因主要与细胞黏附、先天免疫反应、血管生成、细胞增殖的负或正调控、凋亡过程调控以及缺血缺氧的反应有关[21，22]，下调基因主要与糖皮质激素刺激、G蛋白耦合受体信号、钙离子传输、衰老、信号转导和蛋白质水解有关[22]。脂代谢改变会增加心脏代谢紊乱的风险[23]，在动脉粥样病变患者血清中lncRNA H19高度表达，H19能够通过MAPK和NF-KB信号通路促进细胞增殖、减少VSMCs凋亡，减少血管内皮损伤，改善动脉粥样硬化的形成[24]。类固醇受体RNA激活剂(SRA)是一种长链非编码RNA，它能够协调转录因子的功能，增强类固醇受体依赖基因的表达[25]，增高血液胆固醇累积，加速动脉粥样硬化的形成。lncRNA rp1-13d10.2调节低密度脂蛋白受体，降低他汀类药物对低密度脂蛋白、胆固醇的反应，加重低密度脂蛋白和胆固醇在血液中的累积，促进动脉粥样硬化的形成[26]。Huang等[27]研究表明，动脉内膜组织中lncRNA hoxc-as1能够通过下调HOXC6基因表达，抑制氧化修饰低密度脂蛋白诱导的胆固醇累积，抑制动脉粥样硬化的形成。p53是细胞周期和凋亡控制的重要分子。Hu等[28]报道，lncRNA-p21通过增强p53活性，调控新内膜形成、血管平滑肌细胞增殖调控动脉粥样硬化的形成。Zhang等[29]研究发现，在晚期动脉粥样硬化斑块组织中，lncRNA RP11-714G18.1表达下调能够降低细胞迁移能力和内皮细胞对单核细胞的黏附，抑制新生血管生成，减少VSMCs凋亡，抑制动脉粥样硬化斑块的形成；RP11-714G18.1能够通过lrp2bp介导下调基质金属蛋白酶1在内皮细胞和VSMCs中的表达，抑制细胞迁移，保护血管内皮细胞，减少动脉粥样硬化斑块形成。lncRNA参与动脉粥样硬化发生发展的各个阶段，不仅能够调控内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞、血管炎症和代谢的功能，影响动脉粥样硬化进展，而且还可以和一些miRNA、mRNA高度交互，参与脂质代谢和心血管疾病的发生。

lncRNA高度参与了心血管疾病的发生发展，其作用不可忽视。lncRNA通过参与细胞凋亡、自噬、氧化应激以及多条通路，介导心血管疾病的发生，同时lncRNA与mRNA、miRNA-mRNA-lncRNA相互作用，构成了一个多通路、多层次的复杂基因调控网络。随着研究的深入，人们对lncRNA在心血管疾病中的调控机制将有更深入的了解，从而为心血管疾病的诊断和治疗提供新方法。