肿瘤坏死因子-α、血管紧张素Ⅱ和内毒素水平与慢性肝衰竭患者并发Ⅰ型肝肾综合征的相关性分析

邹波

[摘要]目的 探讨肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和内毒素水平与慢性肝衰竭（CLF）患者并发Ⅰ型肝肾综合征（HRS）相关性。方法 选取2014年1月～2018年12月我院收治的30例CLF患者作为对比组，选取同期收治的30例CLF并发Ⅰ型HRS患者的临床资料作为实验组，比较两组的TNF-α、AngⅡ及内毒素水平，采用Pearson相关系数分析TNF-α、AngⅡ及内毒素与Ⅰ型HRS的相关性。结果 实验组TNF-α、AngⅡ和内毒素水平均高于对比组，差异有统计学意义（P<0.05）;TNF-α、AngⅡ、内毒素水平和Ⅰ型HRS均成正相关关系（r=0.627、0.689、0.713，P<0.05）。结论 CLF并Ⅰ型HRS患者的TNF-α、AngⅡ及内毒素水平均偏高，且成正相关关系，能够为HRS的预警提供依据。

[关键词]慢性肝衰竭;Ⅰ型肝肾综合征;肿瘤坏死因子-α;内毒素;相关性

[中图分类号] R575          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）12（b）-0109-03

Correlation between tumor necrosis factor-α， angiotensinⅡ， endotoxin levels and patients with chronic liver failure complicated with type Ⅰ hepatorenal syndrome

ZOU Bo

Department of Liver Disease， Nanchang Ninth Hospital， Jiangxi Province， Nanchang   330002， China

[Abstract] Objective To explore correlation between tumor necrosis factor-α （TNF-α）， angiotensin Ⅱ （AngⅡ）， endotoxin levels and patients with chronic liver failure （CLF） complicated with type I hepatorenal syndrome （HRS）. Methods Clinical data of 30 CLF patients who were admitted to our hospital from January 2014 to December 2018， were selected and they were enrolled as control group. 30 patients with CLF and type I HRS who were admitted in the same period were enrolled as experimental group. The levels of TNF-α， Ang Ⅱ and endotoxin were compared between the two groups. Pearson correlation coefficient analysis was performed to analyze correlation between TNF-α， AngⅡ， endotoxin and type I HRS. Results The levels of TNF-α， AngⅡ and endotoxin in the experimental group were higher than those in the control group （P<0.05）. There was positive correlation between TNF-α， AngⅡ， endotoxin levels and type I HRS （r=0.627， 0.689， 0.713， P<0.05）. Conclusion The levels of TNF-α， AngⅡ and endotoxin in patients with CLF and type I HRS are high， and they were positively correlated. They can provide effective basis for early warning of HRS.

[Key words] Chronic liver failure; Type I hepatorenal syndrome; Tumor necrosis factor-α; Endotoxin; Correlation

慢性肝衰竭（chronic liver failure， CLF）是一種常见的慢性肝功能失代偿性疾病，主要表现为腹腔积液、门静脉高压、肝性脑病等，晚期可诱发肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS），具有治疗难度高、存活率低等特点[1]。在HRS患者的血清及腹腔积液中发现肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）含量显著升高[2]，相关研究发现，内毒素对TNF-α等血管活性物质的产生具有促进作用，血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）能通过激活交感神经系统，导致肾皮质血管发生收缩、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降，因而上述指标的检查对HRS的临床诊治有积极的指导意义[3]，本研究探讨TNF-α、AngⅡ和内毒素与I型HRS的相关性，为HRS发生的预警，指导临床治疗HRS提供实验与理论依据，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2014年1月～2018年12月我院收治的30例CLF患者为对比组，选取同期收治的30例CLF并Ⅰ型HRS患者为实验组。对比组中，男17例，女13例;年龄40～65岁，平均（50.85±5.92）岁;肝功能分级[6]B级5例，C级25例。实验组中，男15例，女15例;年龄45～63岁，平均（51.28±6.13）岁;肝功能分级B级6例，C级24例。两组的性别、年龄和肝功能分级等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：①符合CLF及HRS的诊断标准，其中CLF诊断标准参照中华医学会感染病学分会制定的《肝衰竭诊治指南》（2012年版）[4]：a.血清总胆红素（total bilirubin，TBil）显著升高;b.清蛋白（albumin，ALB）显著下降;c.排出其他原因后仍有明显出血倾向，凝血酶原活动度（prothrombin time activity，PTA）≤40%或国际标准化比率（international normalized ratio，INR）≥1.5;d.有门静脉高压或腹腔积液等临床症状;e.肝性脑病。HRS诊断标准参照国际腹腔积液俱乐部制定的《肝肾综合征诊断标准》（2007年版）[5]：肝硬化、腹腔积液;血肌酐（serum creatinine，SCr）>133 μmol/L;无休克;停用2 d利尿剂及ALB扩容后，SCr<133 μmol/L;无肾毒性药物使用史;影像学检查无肾实质疾病，蛋白尿（protein，PRO）<500 mg/d，高倍镜视野下红细胞（red blood cell，RBC）<50个;近期未使用过肾毒性药物。②发病24 h内生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）<20 ml/min;③男女不限;④病例资料完整。排除标准：①合并原发性高血压、甲状腺功能减退症、糖尿病、严重出血倾向、原发性肾病、心脑血管疾病、尿潴留及恶性肿瘤;②合并严重心、肺、肾等器官功能性病变;③入组前3个月有过大型手术或7 d内使用过利尿剂和肾毒性药物;④妊娠期或哺乳期妇女。本研究经过我院医学伦理委员会批准。

1.2方法与观察指标

抽取两组清晨空腹肘静脉血3 ml，以3000 r/min的速率离心5 min，通过酶联检疫法（enzyme-linked immuno sorbent assay， ELISA）及相关配套试剂（上海雅吉生物科技有限公司）进行TNF-α、AngⅡ水平测定，通过鲎试验及相关配套试剂（上海润成生物科技有限公司）进行血清内毒素水平测定。

1.3统计学方法

采用SPSS 22.0統计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料以率表示，采用χ2检验，采用Pearson进行相关性分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组TNF-α、AngⅡ和内毒素水平的比较

实验组TNF-α、AngⅡ和内毒素水平均高于对比组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2 TNF-α、AngⅡ及内毒素与Ⅰ型HRS的相关性分析

Pearson相关系数显示，TNF-α与Ⅰ型HRS成正相关关系（r=0.627，P<0.05），AngⅡ与Ⅰ型HRS成正相关关系（r=0.689，P<0.05），内毒素与Ⅰ型HRS成正相关关系（r=0.713，P<0.05）。

3讨论

HRS是CLF患者最严重的晚期并发症之一，病情呈进行性发展，又称功能性肾衰竭，目前对其发病机制尚未完全阐明，主要有以下几种观点：①血管物质分泌增多，造成外周动脉血管阻力显著下降，内脏动脉血管扩张[7]。②肝硬化合并HRS患者心排出量的调控不能抵抗外周动脉扩张引起的有效循环血量的减少，外周动脉血管扩张被认为是由门脉高压和/或肝衰竭引起的血管舒张因子的释放增加的结果，包括一氧化氮（nitric oxide，NO）、一氧化碳（carbon monoxide，CO）、前列环素（prostaglandin I2，PGI2）、胰高血糖素、肾上腺髓质素等[8]。③缩血管物质增多，包括启动肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）、人内皮素（endothelin，ET）含量升高、腺苷增多，刺激AngⅡ的分泌等[9]。④TNF-α的作用，TNF-α可引起NO合成和分泌减少，ET分泌及活性增加，而影响肾血管的舒缩功能。⑤血清内毒素含量升高，内毒素有强烈促肾血管收缩功能，使肾血流量减少，肾小球滤过率下降[10]。HRS主要表现为少尿或无尿、血压下降、低钠血症等，不仅对患者的生活质量产生了严重影响，同时还对其生命安全带来了较大威胁[11]。

TNF-α是一种由巨噬细胞产生的生物活性细胞因子之一，在慢性肝炎、重型肝炎及肝硬化等疾病进展中起到了细胞间信息传递的作用，能通过对重组人1型肿瘤坏死因子受体（recombinant human tumor necrosis factor receptor Type 1，TNFR1）及重组人2型肿瘤坏死因子受体（recombinant human tumor necrosis factor receptor type 2，TNFR2）两种信号通路上调Ⅰ型1、4、5-三磷酸肌醇受体（inositol 1、4、5-trisphosphate receptor type Ⅰ，IP3RⅠ）的表达，导致血管平滑肌发生松弛，使肾血流量（renal blood flow，RBF）及GFR降低，从而诱发HRS[12]，本研究结果显示，实验组TNF-α表达水平高于对比组（P<0.05），提示TNF-α水平的高低能充分反映Ⅰ型HRS的疾病进展，王育蓉等[13]研究发现，TNF-α能上调IP3RⅠ的表达，对于HRS的诊断有一定的参考价值，与其研究结果一致。

AngⅡ是一种由血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ）通过水解产生的多肽物质，能通过与血管紧张素1型受体（angiotensin Ⅱ Type 1 receptor，AT1）相结合，而达到增加交感缩血管纤维递质释放量的目的，从而达到GFR下降、诱发HRS的目的[14]，本研究结果显示，实验组AngⅡ表达水平高于对比组（P<0.05），提示AngⅡ水平对Ⅰ型HRS的进展有密不可分的关系，张驰豪等[15]研究发现，AngⅡ能通过激活交感神经系统，导致肾皮质血管发生收缩、GFR下降，与其研究结果一致。

由于内毒素血症可诱发HRS，其主要毒性成分为类脂质A，因CLF患者门静脉持续高压会导致胃肠道及肠道发生水肿，同时减弱肝脏清除毒素的功能，导致内毒素可绕过肝脏直接进入到体内血液循环中，不仅会诱发肝细胞及血管内皮细胞释放NO等扩血管物质，还能引起外周血管发生扩张，引发肾血管收缩异常[16]，本研究结果显示，实验组内毒素表达水平高于对比组（P<0.05），提示内毒素过高会导致Ⅰ型HRS的发生，这是由于内毒素不仅可诱导肝细胞及血管内皮细胞释放NO等扩血管物质，还能通过改变花生四烯酸的代谢从容激活肾组织血管内皮分泌血栓素A2、内皮素等血管收缩物质，在引起外周血管扩张的同时还会引起肾血管的异常收缩，李春梦[3]研究发现，血清内毒素水平对评估肝病患者合并HRS有重要借鉴意义，与其研究结果一致。本研究Pearson相关性分析，TNF-α、AngⅡ和内毒素水平与Ⅰ型HRS均成正相关（P<0.05），提示Ⅰ型HRS患者的TNF-α、AngⅡ和内毒素表达水平越高，肝肾功能受损程度及疾病严重度越高。

综上所述，TNF-α、AngⅡ和内毒素水平能充分反映CLF合并Ⅰ型HRS患者的疾病严重程度，并与其成正相关关系，可为临床诊治提供一定的依据。

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（收稿日期：2019-07-09  本文编辑：崔建中）