水通道蛋白在便秘肠道表达的中西医研究进展

张丽娅 王永兵

[摘要]便秘是反复发作的、顽固性常见疾病，全球各年龄阶段均有一定的患病人群，随年龄增大患病风险增加，目前便秘的发病机制尚不明确，一般以对症治疗和改善生活习惯为主，长期口服导泻药存在治疗效果不佳、容易产生依赖性等问题。水通道蛋白（AQPs）广泛存在于人体中，在水液的转运和代谢中扮演重要角色。目前，中西医有关AQPs的研究各有侧重，并取得一定的进展，随着相关研究的深入，一些分布在肠道内的水通道蛋白亚型，被认为是治疗便秘的新靶点。由于AQPs表达的改变直接或间接影响肠道内的水分含量和粪便的软硬度。根据这一特性，本文总结近年来有关便秘与AQPs表达改变的中西医研究进展做一综述。

[关键词]便秘;水通道蛋白;中医;作用机制

[中图分类号] R256.35          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）12（b）-0025-04

[Abstract] Constipation is a recurrent and refractory common disease. There are certain populations at all ages around the world. The risk of constipation increases with age. At present， the pathogenesis of constipation is unclear. Generally speaking， symptomatic treatment and improvement of living habits mainly， long-term oral cathartic drugs have problems such as poor therapeutic effects and easy dependence. Aquaporins （AQPs） are widely present in the human body and play an important role in water transport and metabolism. At present， the research on AQPs in Chinese and western medicine has its own focus， and some progress has been made. With the deepening of related research， some aquaporin subtypes distributed in the intestine are considered new targets for the treatment of constipation. The change of AQPs expression directly or indirectly affects the water content in the intestine and the hardness of the stool. Based on this characteristic， this article summarizes the recent progress in Chinese and western medicine research on changes in constipation and AQPs expression.

[Key words] Constipation; Aquaporin; Chinese medicine; Mechanism

慢性便秘（chronic constipation，CC）是全球常見的、功能性肠道疾病，以排便次数减少、粪便水分显著降低、粪质干硬、排便费力为主要表现。流行病学调查显示，我国便秘的发病率为6%，便秘发病和年龄、性别、地域、饮食习惯、教育等相关[1]。社区儿童发病率为3.8%，老年人总患率病高达39%，且容易诱发心血管疾病、阿尔茨海默病等[2-3]。目前，便秘的机制仍不明确，其主要病因包括：不良的饮食生活习惯、肠道病变、滥用导泻药、精神心理因素。水通道蛋白（aquaporin，AQPs）在人体内广泛分布，其中肠道内存在多个亚型，承担肠道内的水运输布，这一特性可以用来改善便秘干硬的粪质。因此，深入了解该蛋白研究进展和具体作用，具有重要的生理病理及药理学意义。

1 AQPs

AQPs在人体水液代谢方面扮演重要角色，为水的跨膜转运提供了快速通道[4]。目前已发现的13个亚型（AQP0～AQP12）中有9个存在于消化道的上皮细胞和内皮细胞中，这些细胞与体液吸收、分泌密切相关。其中AQP1、3、4、8、11在结肠大量分布、表达活跃，介导肠道内水分子的跨膜运输[5]。

2便秘

2.1功能性便秘的诊断标准和分类

功能性便秘（functional constipation，FC）是临床上常见的、非器质性原因引起的原发性、慢性便秘。2006年的罗马Ⅲ中的便秘诊断标准[6]必须包括下列2个或2个以上症状：①至少有25%的排便感到费力;②至少25%的排便为块状便或硬便;③至少有25%的排便有排便不尽感;④至少25%的排便有肛门直肠的阻塞感;⑤至少有25%的排便需要人工方法辅助（如指抠、盆底支持等）;⑥每周少于3次排便。如果不使用导泻药，松散便很少见到;⑦诊断肠易激综合征依据不充分;⑧患者须在诊断前6个月出现症状，在最近3个月满足诊断标准。FC依据结肠、肛门直肠动力障碍特点为基础分为慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）、出口梗阻型便秘、混合型便秘。

2.2 STC

STC在临床最常见，表现为肠道动力降低、肠内容物从近端结肠向远端结肠运动的速度低于正常人，引起肠道水代谢异常，粪便中水分的重吸收增加或分泌减少，导致大便含水量减少，大便干结，排便费力。临床通过排粪造影、胃肠X线检查进行鉴别诊断。该病发病机制仍不明确，病因复杂，如不良的饮食生活习惯、经常忽视便意，造成结肠反射敏感性减弱、精神抑郁或过分激动等。

3 AQPs的表达改变与便秘的关系

STC机制的研究中，对不同便秘造模方法的动物结肠AQPs进行检测，发现结肠的单个或多个AQPs表达改变后，肠腔水分减少，导致大便干结、排便困难[7-9]。

3.1中药方剂调节AQPs的表现

中医古籍《黄帝内经》中有关于便秘生理病理最早的文献记载，名为“大便难”“后不利”[10]，病位在太阴，与脾胃受寒，肠中有热和肾病相关。中医病机认为便秘乃津液不足，肠失濡润。临床辨证施治，使用单味中药或方剂改善大肠枯燥，水液匮乏，多能收到显著的效果。

马黎倩等[11]观察到增液汤有效缓解便秘的效果，同时使肠道AQP3表达上升。占煜等[12]发现生大黄改善便秘的重要机制之一为通过下调鼠结肠AQP3mRNA及蛋白表达水平，阻止结肠对水分吸收，恢复粪便含水量。硝菔通结方乃清代名医张锡纯所创，其临床疗效确切，多个实验选用本方灌胃便秘大鼠，出现结肠AQP3表达减少，结肠内含水率提高，结果一致[13-15]。通便颗粒治疗便秘，结肠AQP3、AQP8的蛋白表达受到抑制，数量减少[16]。方圆之等[17]用白芍直接作用于便秘大鼠肠道，降低了AQP4的表达，通过增加肠道水液而产生泻下的作用，且效果与剂量成正比。探讨肠润方改善便秘机制的研究中，该方降低便秘大鼠近端结肠AQP3表达，上调远端结肠AQP9的含量[18]。芪榔合剂治疗便秘的研究中，AQP4、AQP8的表达量有一定的下调[19]。化瘀通便汤降低结肠AQP1、AQP3的表达来缓解STC[20]。便塞通合剂减少结肠黏膜AQP3的表达，从而减少肠道对水分的吸收[21]。

3.2西醫对便秘结肠上AQPs的研究

Ikarashi等[5，22]发现吗啡导致的便秘患者结肠AQP3呈高表达，提示该亚型调节肠道粪便含水量发挥着重要作用。洛哌丁胺是临床用于对抗腹泻的药物，也是实验常用的便秘造模药剂，李立胜等[23]将该药用于腹泻大鼠模型后，发现升、降结肠的低水平AQP4表达量逆转。吴霜等[9]的研究显示，便秘组大鼠远端结肠、直肠分布的AQP3，近端肠上皮顶点的AQP8表达均提高。姬甜丽等[8]评测复方地芬诺酯构建的便秘模型，检测到AQP3、AQP4高表达的分组便秘指标更为突出。王晓玲等[24]观察到便秘大鼠升结肠AQP4表达增加、降结肠AQP9减少显著，提示AQP4在升结肠吸收肠道水分，AQP9在降结肠分泌肠液。赵兵等[7]的实验也发现便秘模型升结肠AQP1高量表达，显著提高近端结肠对水分的吸收。拉克替醇联合婴儿双歧杆菌可以改善粪便含水量，促进肠蠕动，其肠道AQP3的表达增强[25]。Ikarashi[26]关于比沙可啶通便作用的研究显示，可下调AQP3。传统观点认为乳果糖提高肠腔渗透压，减少肠腔分液进入血液缓解便秘，但新的研究显示，乳果糖同时下调结肠AQP4的表达，增加粪便的含水量[27]。

切除大鼠部分结肠后，剩余结肠黏膜中AQP3、AQP9mRNA及蛋白表达量明显增加，引起肠吸收水分的代偿性增多而减少粪便含水量，发生便秘[28]。Rump等[29]发现肾上腺素受体特布他林减轻脂多糖（LPS）诱发AQPs1、AQPs15表达的变化。

4小结与展望

随着现代社会生活节奏的加快，便秘作为一种全球高发的常见病，不仅诱发多种疾病，而且长期使用泻下、通便药物存在着治疗效果不佳、易产生依赖、花费大量金钱等问题，严重影响人们的身心健康和生活质量。关于便秘病理机制的研究，主要聚焦在肠道动力不足和水液代谢失衡两大方面。AQPs参与人体水液代谢的调节，分布在结肠上的AQP亚型对肠腔内的水液输布平衡具有重要作用。因此，将AQPs作为靶向调节点，通过改善结肠对水分的过度吸收和（或）肠液分泌减少，进而治疗便秘，有望成为治疗便秘的路径或药物研发基础。明确AQPs的肠道分布、表达改变和水液输布的关系，为下一步的研究提供重要科学依据。

中药方剂或单味药在改善便秘的研究中，对肠道内AQPs的调节作用明确，个别研究中同时有多个亚型作用后表达发生改变，这可能和中药本身具有多成分的特性相关。相对于常用的西药导泻，中药本身具有纯天然、副作用少等优势。利用现代生物技术手段，分析中药具有“启动”作用的具体成分，对明确AQPs表达受控因素提供更为清晰的证据链。

肠道内的AQPs表达可能受到体内多种因子或者通路的影响。如P38丝裂原激活蛋白激酶（P38MAPK）具有细胞信息传递的功能，其阻断剂能阻断P38磷酸化，抵消润肠方下调AQP3、AQP9的表达[18，30]，提示该物质可能作为调控AQPs的关键启动子。前列腺素E2（PGE2）是细胞生长和调节因子，在比沙可啶的研究中，AQP3下调可能是PGE2分泌引发的结果[26]，大黄治疗便秘的机制，也观察到了该指标的变化[12]。蛋白激酶C（PKC）激动剂下调AQP4mRNA表达并促使AQP4磷酸化，PKA抑制剂阻断AQP4磷酸化，并减少水的转运能力。同时便秘也存在肠神经系统异常，肠神经肽刺激肠道分泌，其活性物质与AQPs是否存在关联？胃肠道神经递质-血管活性常肽（VIP）能触发环磷酸腺苷-蛋白激酶（cAMP-PKA）通路调节AQP3[15，31-32]。同一AQP亚型引起相同的通便效应却在不同的研究中表达变化相反[11，13-15]，考虑可能是受到机体内环境其他因素的影响，如pH值，钙离子，氯离子，肠腔渗透压，或其他AQPs亚型的参与，或尚不明确的其他因子、通路参与。这些问题有待更多的实验研究证实。

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（收稿日期：2019-09-10  本文編辑：刘克明）