艾曲泊帕在免疫性血小板减少症、再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征中的应用进展

赵砚荣 成静

[摘要]艾曲泊帕不仅可促进巨核细胞分化，还对造血干细胞具有刺激作用，从而有效治疗免疫性血小板减少症（ITP）、再生障碍性贫血（AA）和骨髓增生异常综合征（MDS）。艾曲泊帕在ITP、AA和MDS中的疗效存在差异，可能与三种疾病残存的正常造血功能不同有关。三种疾病存在共同的免疫病理机制以及疾病间转化的可能性。艾曲泊帕的免疫调节和铁动员作用可能有助于改善造血。本文分析了艾曲泊帕在ITP、AA和MDS中的最新研究，探索各研究中药物不同剂量、联合治疗以及停药的依据。

[关键词]艾曲泊帕;免疫性血小板减少症;再生障碍性贫血;骨髓增生异常综合征

[中图分类号] R556.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）12（b）-0029-05

Application advances of Eltrombopag in immune thrombocytopenia， aplastic anemia and myelodysplastic syndrome

ZHAO Yan-rong   CHENG Jing

Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co.， Ltd.， Nanjing   211112， China

[Abstract] Beyond the effect on megakaryopoiesis， Eltrombopag also shows a stimulating effect on hematopoietic stem cells， accounting for its efficacy in immune thrombocytopenia （ITP）， aplastic anemia （AA） and myelodysplastic syndrome （MDS）. The distinct efficacy in ITP， AA and MDS reflects the different residual normal hematopoiesis in the three diseases， which possess common immune-pathological mechanisms and a possible evolution of one condition into the other. Eltrombopag exerts immunomodulating activity and iron-mobilizing effects that may contribute to improving hematopoiesis. This article analyzes the latest studies of Eltrombopag in ITP， AA， and MDS， and explores the basis for different doses， combination therapy， and discontinuation of drugs in each context.

[Key words] Eltrombopag; Immune thrombocytopenia; Aplastic anemia; Myelodysplastic syndrome

艾曲泊帕是第二代血小板生成素（thrombopoietin，TPO）受体激动剂，可刺激血小板生成。艾曲泊帕的治疗范围远不止用于血小板减少，相继获批治疗免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）、丙肝患者血小板減少症和再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）[1]。尽管暂未获批治疗骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS），但文献显示艾曲泊帕对>1/3的MDS患者有效[2]。ITP、AA和MDS均以血细胞减少和免疫活化为特征，三种疾病间存在共同的免疫病理机制以及疾病间转化的可能性[3]。本文在分析艾曲泊帕治疗ITP、AA和MDS最新研究结果的基础上，探索疾病谱（从循环血小板减少到骨髓衰竭/发育异常）的证据，为艾曲泊帕的不同临床应用提供依据。

1作用机制

艾曲泊帕是小分子、非肽类TPO受体激动剂，以艾曲泊帕乙醇胺形式上市销售。艾曲泊帕作用于人TPO受体跨膜区，引起酪氨酸激酶/信号转导与转录激活因子（janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）活化，随后进一步活化丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，诱导巨核细胞存活、增殖和分化[1]。艾曲泊帕与内源性TPO之间为协同作用，不产生中和抗体，不影响激动剂诱导的血小板聚集或活化。艾曲泊帕也不改变AA患者的白细胞端粒长度和T细胞亚群，不影响基线TPO水平[4]。

2艾曲泊帕在ITP中的应用

2.1在ITP中的疗效和安全性

ITP是一种自身免疫性疾病，以循环血小板降低和不同程度的出血为特征。在Ⅱ期临床试验中[5]，复发/难治性患者接受艾曲泊帕50 mg/d或70 mg/d治疗后完全缓解率为80%，缓解率与剂量呈依赖关系，停药后2周血小板恢复到基线水平。Ⅲ期临床试验（50 mg/d）和RAISE试验（治疗期更长为6个月）结果与之相似[6-7]。REPEAT试验评估了艾曲泊帕连续给药6周、停药4周[8]，连续3个周期的疗效，结果显示停药后再次应用艾曲泊帕的缓解率与上述研究相当，但停药期间出血风险升高。EXTEND试验评估了3年的缓解率[9]，总体缓解率为85%，脾未切除、既往接受较少治疗的患者临床效果更好。

艾曲泊帕和安慰剂的不良反应相似，白内障仅发生于既往接受过类固醇治疗的患者中。艾曲泊帕组仅恶心和呕吐的发生率>5%，转氨酶和胆红素水平升高的发生率高于安慰剂组。无骨髓纤维化证据，仅部分患者出现中-重度网硬蛋白和/或胶原纤维且通常在停药后逆转[10]。RAISE试验中3例（2%）患者出现血栓，EXTEND试验中血栓发生率为6.3%且大部分发生于治疗第1年[11]。尽管存在血栓栓塞风险，但总体上临床试验支持ITP患者长期使用艾曲泊帕。

艾曲泊帕在新诊断患者（从诊断至接受艾曲泊帕治疗的间期<3个月）中的应用值得关注。25例ITP患者在艾曲泊帕一线/早期二线治疗后使用类固醇治疗，1个月和3个月的缓解率为80%、76%[12]。西班牙一项研究显示[13]，12例新诊断的ITP患者联合地塞米松和艾曲泊帕治疗6个月时完全缓解率为50%，12个月时无复发生存率为66.7%。上述结果与慢性持续性患者的结果相似。两项ITP儿童患儿参与的多中心、双盲、对照试验研究显示[14-15]，艾曲泊帕可有效升高血小板计数（PETIT试验：62%;PETIT2试验：75%）、减少出血及其他合并医疗需求。尽管尚缺少长期应用的安全性数据，但已报道的最常见不良反应为头痛、恶心和肝胆实验室异常。

2.2减低剂量和停药

已有血液学长期强缓解患者停用艾曲泊帕的报道。一项随机临床试验显示若患者血小板>200×109/L，剂量降至25 mg/d;若治疗时间≥6周且血小板>100×109/L，患者可减量或停药。总体上，多达50%的患者停药后可继续维持血小板缓解，尽管有部分患者在后期出现复发[16]。停药后维持缓解的预测因素尚不确定。停药可能会增加患者出血风险，尤其是使用抗凝药或抗炎药的患者。目前脾切除前早期使用艾曲泊帕、减量和停药仍处于研究之中。

2.3艾曲泊帕治疗ITP的效果预测因素

高龄、低增生骨髓、既往脾切除、低网织红细胞数、从诊断至TPO受体激动剂治疗间期较长等因素可显著降低缓解率[17]。患者的TPO水平较低获得治疗反应的概率和程度更高，获得缓解的TPO阈值水平为136 pg/ml[18]。低增生骨髓和巨核细胞减少是无治疗反应的预测因素。治疗反应较差的预测因素还包括病态造血和T细胞浸润。病态造血、T细胞和混合淋巴细胞浸润、网状纤维化也是复发率升高的预测因素[19]。

2.4小结

艾曲泊帕治疗ITP的效果较高、耐受性良好。长期缓解患者在减量或停药后可继续维持高达50%的血液学反应率。艾曲泊帕最严重的不良反应为血栓栓塞，在治疗时应关注，尤其是在脾切除后或有进一步风险因素时。

3艾曲泊帕在AA中的应用

3.1在AA中的疗效和安全性

AA是免疫系统攻击造血干细胞引起的一种罕见的血液系统疾病，临床表现为不同程度的外周血细胞减少。在Ⅱ期队列研究中25例患者接受艾曲泊帕（50～150 mg）治疗12周[4]，44%的患者获得至少一系血液学反应（包括血红蛋白升高>15 g/L，中性粒细胞升高>0.5×109/L，血小板升高≥20×109/L），4例患者获得两系反应。骨髓活检显示缓解患者三系造血正常化，未出现纤维化增多。扩展队列研究增加了18例患者并延长了随访期[20]，结果显示，3～4个月的总缓解率为40%。5例获得三系血液学强缓解的患者在中位治疗28.5个月后停药，全部维持血液学反应。一项艾曲泊帕联合免疫抑制剂的前瞻性研究纳入92例重症再生障碍性贫血（SAA）患者[21]，分为3个队列：队列1于第14天至6个月、队列2于第14天至3个月、队列3于第1天至6个月接受艾曲泊帕治疗，结果显示，三组血液学反应率分别为80%、87%和94%，6个月时完全缓解率分别为33%、26%和58%。中位随访2年后患者存活率达95%。近期，Winkler等[22]发现长期（6个月）应用艾曲泊帕（150 mg）可能增加血液学反应的质量（更多二系反应）和反应率。6个月时血液学反应率为50%（20/40），其中多为二系（45%）或三系（35%）反应。

艾曲泊帕唯一的剂量限制毒性为可逆转的转氨酶水平升高。共有2例患者因严重皮疹而停药。最常见的治疗相关的不良事件为恶心、疲劳、咳嗽、腹泻和头痛。未发生血栓事件，也无纤维化增加的证据。

3.2艾曲泊帕治疗AA的效果预测因素

难治性患者基线网织红细胞数量较高与更佳的疗效有关[20]。端粒长度、年龄是艾曲泊帕疗效预测因素，低增生骨髓、巨核细胞形态学和骨髓多克隆淋巴细胞百分比是疗效预测辅助因素[21-23]。另外小型阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglo-binuria，PNH）克隆、長端粒以及初治患者的疗效更好。总体上，艾曲泊帕在骨髓衰竭程度较轻的患者中疗效更佳[21-24]。

3.3恶性演变

通常认为AA是癌前疾病，其演变为克隆性恶性疾病的风险为10%～20%。在Ⅱ期队列研究中未观察到任何疾病演变，但延长观察期的EXTENSION试验中有18%的患者出现新的细胞遗传学异常，虽然未发生急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）演变，但建议密切随访[20]。欧洲真实世界研究中有2例患者分别在艾曲泊帕治疗的2和5.5个月转化为MDS[24]。美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）研究中异常核型发生率为19%[22]，且大部分发生于治疗前6个月，异常核型的发生与基线突变状态无关。

3.4小结

艾曲泊帕治疗难治或复发AA患者的有效率达40%，一线联合治疗的效果更高，但仍需关注克隆演变和恶性转变的风险。相比于ITP，AA中艾曲泊帕的治疗剂量更高，这与AA患者干细胞池缩小有关。艾曲泊帕治疗的持续时间及停药时机仍在研究之中。

4艾曲泊帕在MDS中的应用

4.1在MDS中的疗效和安全性

MDS是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险转化为白血病。一项前瞻性、随机EQoL-MDS研究[25]评价了艾曲泊帕（50～300 mg）与安慰剂在低危或中危-1 MDS患者（血小板<30×109/L）中的疗效，结果显示，治疗组患者反应率为47%，3～4级不良反应发生率相比安慰剂组更高，主要为感染和出血（治疗组46% vs. 安慰剂组16%），两组中白血病演变发生率相当（治疗组12% vs. 安慰剂组16%）。

部分前瞻性研究对高危患者使用艾曲泊帕进行了评价。一项Ⅰ期研究显示[26]，已接受阿扎胞苷治疗的MDS患者（血小板<75×109/L）使用艾曲泊帕200 mg治疗后有效率为75%。中危-2/高危MDS/AML患者（血小板<25×109/L）接受艾曲泊帕100～300 mg治疗后，反应率很低，为23.5%，表明艾曲泊帕在血小板减少程度较重的晚期MDS患者中的疗效较低。与此相似，艾曲泊帕在高危MDS/AML患者（血小板<30×109/L或依赖血小板输注）中的疗效有限。Swaminathan等[2]甚至报告了更低的有效率，经去甲基化药物治疗失败的患者接受艾曲泊帕200 mg治疗后血小板改善率仅为11%。

艾曲泊帕在MDS中的疗效预测因素仍不明确，但内源性低水平TPO与罗米司亭（另一种TPO激动剂）较好的疗效有关[27]。

4.2小结

初步数据表明，国际预后评分系统风险较低、基线血小板水平较高的MDS患者对艾曲泊帕治疗有效，但仍存在克隆演变/白血病转化风险，且风险高于AA。

5艾曲泊帕的其他作用机制

研究[28]发现艾曲泊帕具有其他作用机制，包括免疫调节作用和去铁作用。艾曲泊帕的免疫调节特性备受关注。ITP患者接受艾曲泊帕治疗后，调节性T细胞（T-regulatory cells，Tregs）活性升高，随后白介素-2水平下降、转化生长因子-β（transforming growth factor，TGF-β）水平升高，表明艾曲泊帕增强了Tregs功能并恢复了免疫耐受性。最近发现，艾曲泊帕可通过升高免疫球蛋白IgG Fc受体（IgG Fc receptor，FcγR）Ⅱb水平，恢复ITP患者FcγR平衡。另外艾曲泊帕治疗后获得反应的ITP患者体内TGF-β浓度升高，进一步证明了艾曲泊帕具有免疫调节作用[29]。ITP、AA和MDS患者的免疫活化程度不同，艾曲泊帕的免疫调节作用可部分解释药物在这些患者中的疗效差异。但上述研究局限于ITP患者，因此需开展进一步研究以明确艾曲泊帕的免疫调节作用。

已在多项研究中发现艾曲泊帕的去铁作用。临床研究显示艾曲泊帕可直接减少细胞内的铁含量而抑制白血病细胞分裂[30]。儿童ITP患儿接受艾曲泊帕治疗3～9个月后发生铁消耗，包括出现8例铁蛋白水平和平均红细胞体积降低以及3例贫血[31]。在重度和中度AA患者中，观察到艾曲泊帕给药与血浆铁水平升高之间存在明确的关联，艾曲泊帕可能通过减少铁过载从而降低骨髓压力、促进造血[32]。目前很多证据证明铁平衡的破坏与免疫功能改变有关。铁过载可引起中性粒细胞和巨噬细胞趋化作用和吞噬作用缺陷、杀菌活性降低，从而导致免疫功能下降。另一方面自身免疫可能加重铁过载。艾曲泊帕的铁螯合作用可能有利于打破这一恶性循环。

6从外周到中枢自身免疫攻击疾病谱

艾曲泊帕刺激血小板生成作用较强，最初用于治疗ITP。在AA和MDS中的研究显示艾曲泊帕不仅可刺激巨核细胞分化，还具有多效造血调节作用。

ITP、AA和MDS均以自身免疫攻击为特征。在ITP中自身免疫主要攻击外周循环血小板，在AA中主要攻击骨髓前体细胞。尽管免疫系统在MDS中的作用较不明确，但已有多项证据表明MDS与自身免疫之间存在相关性，包括流行病学相关性、共同的免疫介导的病理生理机制以及对相似的免疫抑制治疗产生反应。自身免疫攻击可导致进行性干细胞消耗和体细胞突变累积。70%的AA患者发生体细胞突变，大部分为磷脂酰肌醇聚糖A类（phosphatidylinositol glycan class-A，PIG-A）基因突变，也包括MDS中常发生的基因突变，有少部分患者（10%～20%）转化为MDS或AML。另有文献报告了ITP患者演变为AA或意义不明的特发性血细胞减少症/发育异常（idiopathic cytopenia/dysplasia of unknown significance，ICUS/IDUS）的可能性[3]。在部分ICUS/IDUS患者中观察到体细胞突变，大部分为10-11易位酶2（ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase 2，TET2）和DNA甲基轉移酶3A（DNA methyltransferase 3A，DNMT3A）突变。骨髓形态学评价发现30%的ITP患者出现骨髓增生减低和巨核细胞减少[19]。上述研究进一步表明ITP、ICUS/IDUS和骨髓衰竭综合征之间存在疾病谱。最后，在疾病动态转化过程中可能发生PIG-A突变，>60%AA患者、20%低危MDS患者以及巨核细胞减少性血小板减少症患者中均检测到小PNH克隆[33]。PIG-A突变诱发的葡萄糖磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidyl-inositol，GPI）缺失细胞可能对T细胞介导的自身免疫攻击产生抵抗，从而不断扩增和分化，促进不同程度的造血。

艾曲泊帕在ITP中的疗效最高，在AA和MDS中次之，可能表明三种疾病中残存的正常造血功能不同（ITP中最大、AA中较少/缺乏、MDS中造血功能失调）。目前艾曲泊帕的治疗剂量（包括起始和维持剂量）仍处于探讨之中，应根据患者病情确定个性化治疗剂量和治疗目标。可以预测，部分对艾曲泊帕标准剂量（75 mg/d）反应率较低的慢性ITP患者，可能对更高剂量或联合免疫抑制治疗产生反应。

7小結

ITP、AA和MDS在病理机制方面有许多重叠，包括体细胞突变的出现/累积、自身免疫活化以及疾病转化。与患者年龄、并发疾病等因素一样，骨髓形态学特征如骨髓增生程度、淋巴样浸润和纤维化也是艾曲泊帕疗效的预测因素。艾曲泊帕不仅可刺激巨核细胞分化，还有多效促造血作用，未来艾曲泊帕可能将在剂量和联合用药等方面出现更多治疗方案。

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（收稿日期：2019-10-17  本文編辑：任秀兰）