水液相环境下布洛芬分子手性对映体转变的机理

潘 宇，李 冰，姜春旭，马宏源，高 峰，杨晓翠，王佐成

(1.白城师范学院 物理学院，吉林 白城 137000； 2.白城师范学院 传媒学院，吉林 白城 137000；3.白城师范学院 机械工程学院，吉林 白城 137000)

布洛芬(ibuprofen， IBU)是一种重要的手性药，根据旋光作用的不同可分为左旋体(L-IBU)和右旋体(D-IBU)，根据构型的不同可分为S-型布洛芬(S-IBU)和R-型布洛芬(R-IBU).IBU具有解热、抗炎和止痛等功效，可以治疗强直和风湿等炎症；D-IBU的药理活性及安全性远远好于L-IBU；IBU在生命体内可以缓慢地消旋[1-3].

由于不同构型的IBU具有不同的作用并且可以消旋，学者们对IBU的旋光异构进行了系列研究.文献[4-6]采用密度泛函理论的B3LYP方法和微扰理论的MP2方法，研究了IBU的旋光异构，结果表明，气相IBU的旋光异构有质子以羰基氧、羧基和苯环联合以及羰基与α-甲基联合为桥4个反应通道，每个通道的决速步能垒都在280.0kJ·mol-1以上，气相IBU分子具有非常好的稳定性.2个水分子簇的催化使优势通道(羧基内质子迁移后，α-氢再以新羰基氧为桥迁移的通道)的决速步能垒降到150.0kJ·mol-1左右.文献[7]采用密度泛函理论的B3LYP方法、微扰理论的MP2方法和自洽反应场理论的SMD模型，研究了水液相环境下氢氧根水分子簇催化IBU旋光异构，结果表明，IBU旋光异构的决速步骤能垒在40.0kJ·mol-1左右，水液相环境下IBU可以较快地旋光异构.文献[8-9]采用量子力学与分子力学组合的ONIOM方法，研究了限域在扶手椅型和螺旋手性SWCNT内IBU分子的旋光异构，结果表明，孔径较小的SWCNT(5,5)和SWCNT(6,4)对IBU分子的旋光异构均具有限域催化作用，优势反应通道决速步骤能垒在240.0kJ·mol-1左右.文献[10]采用量子力学与分子力学组合的ONIOM方法，研究了水与MOR分子筛复合环境下对IBU旋光异构的共催化，结果表明，决速步骤能垒降到124.3kJ·mol-1左右.

虽然人们在IBU旋光异构领域做了大量的工作，但关于水液相环境下(水溶剂中)IBU的旋光异构及手性对映体转变的研究未见报道，人们对水溶剂中IBU分子旋光异构及其手性对映体之间转化机理的认识还是空白.文献[11-12]采用色散校正密度泛函WB97X-D与微扰理论的MP2方法结合自洽反应场的SMD模型方法，研究了水溶剂环境下天冬氨酸和苯丙氨酸的手性对映体转变，结果表明，经过碳-碳键旋转、碳-氧键旋转、碳-氮旋转、氨基翻转和质子迁移的一系列过渡态，天冬氨酸和苯丙氨酸分子可以实现手性对映体转变.基于此，本工作研究了水液相环境下IBU分子在2个主要通道上的手性对映体转变机理，给出了IBU分子在生命体内缓慢消旋以及手性对映体共存的原因.本工作对进一步研究其他溶剂及纳米限域环境下IBU分子的手性对映体转变也具有指导意义.

1 研究与计算方法

为较好地处理体系的分子间氢键并考虑到水溶剂效应，采用色散校正密度泛函的WB97X-D[13]和自洽反应场理论的SMD模型[14]方法，在SMD/WB97X-D/6-31++G(d,p)水平优化标题反应的各个驻点.为对过渡态[15]的可靠性进行确认，在上述理论水平对过渡态做IRC(内禀反应坐标)[16]计算.为获得相对可信的反应过程势能面并兼顾资源的有限性，采用微扰论的MP2[17]方法，在SMD/MP2/6-311++g(2df,pd)水平计算各驻点的单点能，用零点振动能校正和单点能之和作为驻点的总能.S-IBU分子与2个水分子簇[二聚水： (H2O)2]形成的反应物复合物，记作S-IBU·(H2O)2(l或m或n)，l、m和n分别表示二聚水在S-IBU分子的右侧、前面和后面，其他体系的表示形式相似.计算工作由Gaussian09[18]程序完成.

2 结果与讨论

以文献[4]气相环境的IBU分子构象为初始构型，优化的水液相环境下S-IBU及其手性对映体R-IBU的构象见图1.研究表明，水液相环境下S-IBU手性对映体转变的优势反应通道是α-氢以羰基氧为桥迁移，可以分为α-氢直接以羰基氧为桥迁移和羧基内氢迁移后α-氢再以新羰基氧为桥迁移两个通道a与b.为了深刻揭示标题反应，说明标题反应是通过水分子簇作质子迁移媒介实现的，分别研究了质子直接迁移和水分子簇作质子迁移媒介两种情况，下面分别进行讨论.

图1 水液相环境下IBU分子手性对映体的几何构型Fig.1 The geometries of chiral enantiomers for IBU molecule in water/liquid environment(b)与(a)为关于纸面垂直的平面镜像对称; (b)与(c)为关于纸面的镜像对称.

2.1 质子直接迁移，S-IBU手性转变反应的前半程

文献[5-6]的研究表明，α-氢从α-碳向羰基氧迁移是决速步骤，为节省篇幅，本节只讨论包含决速步骤的前半程.

2.1.1 a通道第1基元

a通道包含决速步骤的前半程是第1基元反应，本节只讨论第1基元，反应历程见图2(a)，反应势能面剖面见图3的a线.

S-IBU经过渡态a_TS1，实现了α-氢32H从α-碳12C向羰基氧31O的迁移，构型异构为第1中间体a_INT1.从S-IBU到a_TS1过程，12C—32H键从0.1095nm拉伸至0.1550nm，12C—16C键从0.1528nm拉伸至0.1550nm；反应活性中心骨架二面角16C—12C—4C—7C从124.63°变为142.86°，骨架形变较明显；非反应活性中心骨架二面角16C—12C—17C—31O和5C—4C—12C—16C分别从-13.23°和64.27°变为72.96°和-3.82°，羧基绕C17—C12键以及R-基绕C4—C12键大幅度旋转.1个碳-氢键的大幅拉伸断裂需要一定的能量，一个碳-碳键的小幅拉伸、活性中心骨架明显的形变再加上两个碳-碳键较大幅度的内旋转也需要一些能量，因此过渡态a_TS1产生了296.4kJ·mol-1的内禀能垒.对于a_INT1，一方面结构分析表明，4C、12C、16C、17C、30O和31O形成了6中心的离域大π键，应该比较稳定，另一方面，由于32H从12C迁移到羰基氧31O，α-碳12C从sp3杂化变为sp2杂化(从满配状态过渡到空配状态)，这又导致体系不稳定，所以a_INT1是稳定性稍差的中间体产物.

2.1.2 b通道第1和第2基元

b通道包含决速步骤的前半程是第1和第2基元反应，本节只讨论第1和2基元，反应历程见图2(b)，反应势能面剖面见图3的b线.

首先，第1基元反应，S-IBU经羧基内质子转移的过渡态b_S-TS1，实现了质子33H从羟基氧30O向羰基氧31O的迁移，构型异构成第1中间体b_S-INT1.从S-IBU到b_S-TS1过程，30O—33H键从0.0971nm拉伸至0.1292nm断裂，只是一个化学键的断裂所需能量不是很高，b_S-TS1产生的能垒是140.2kJ·mol-1.结构分析表明，b_S-INT1与S-IBU的构型相比较，只是羧基上的氢原子位置不同，结构很稳定，在势能面上的位置略高于S-IBU.

图2 S-IBU手性转变反应的主要历程Fig.2 The main process of chiral transition reaction of S-IBU

图3 S-IBU手性转变反应主要过程的势能面Fig.3 Potential energy surfaces of the main process of chiral transition reaction of S-IBU

然后，第2基元反应，b_S-INT1经过渡态b_TS2，实现了α-氢32H从α-碳12C向新羰基氧30O的迁移，构型异构为第2中间体b_INT2.从b_S-INT1到b_TS2过程，12C—32H键从0.1093nm拉伸至0.1540nm，12C—16C键从0.1531nm缩至0.1518nm；反应活性中心骨架二面角16C—12C—4C—7C从126.64°变为146.30°.从b_S-INT1到b_TS2过程，C17—C12键没有旋转，碳-氢键的拉伸和活性中心骨架的形变都小于从S-IBU到a_TS1过程，因此b_TS2产生的内禀能垒是286.7kJ·mol-1，小于a_TS1产生的内禀能垒.b_INT2的稳定性不及a_INT1，原因是b_INT2的12C、16C、17C、30O和31O形成的是5中心的离域大π键，而a_INT1的4C、12C、16C、17C、30O和31O形成了6中心的离域大π键.

水液相环境下分子间碰撞失活，反应活化能应取总包能垒(表观能垒)，从图3可以看出，S-IBU手性转变反应通道a和b没有那个具有优势，在误差允许的范围内，总包能垒可以认为均是296.0kJ·mol-1.296.0kJ·mol-1远远高于质子迁移的“极限能垒”167.00kJ·mol-1[19]，这说明单依靠α-氢自己迁移，水液相环境下布洛芬分子不能消旋，手性对映体转变也不能实现.

2.2 水分子簇作氢迁移媒介，S-IBU手性对映体转变

计算表明，对于质子在α-碳和羰基氧之间以及羧基内部的迁移，1个水分子的催化作用明显小于2个水分子簇和3个水分子簇的催化作用，而3个水分子簇的催化作用并不比2个水分子簇的催化作用具有明显优势.为节约篇幅，本工作只考察2个水分子簇催化的S-IBU分子手性对映体转变.

2.2.1 a通道

反应历程见图4，反应过程的势能剖面见图5.

第1基元反应： 首先，S-IBU的α-氢和31O与(H2O)2氢键作用形成反应复合物a_S-IBU·(H2O)2(m).而后，a_S-IBU·(H2O)2(m)经3质子协同迁移的过渡态a_TS1·(H2O)2(m)，异构成第1中间体复合物 a_INT1·(H2O)2(m).最后，a_INT1与(H2O)2(m)的分子间氢键解离，形成a_INT1和(H2O)2.S-IBU和(H2O)2形成a_S-IBU·(H2O)2(m)的氢键结合能是6.9kJ·mol-1，S-IBU和(H2O)2作用形成a_S-IBU·(H2O)2(m)的过程，伴随着12C—14C和17C—12C右视逆时针旋转.a_INT1与(H2O)2(m)分子间的氢键解离能是24.8kJ·mol-1.从a_S-IBU·(H2O)2(m)到a_TS1·(H2O)2(m)过程，12C—32H、35O—38H和34O—36H键长分别从0.1093、0.0979和0.0977nm拉伸至0.1304、0.1549和0.1427nm断裂，12C—16C键长从0.1529nm拉伸至0.1535nm，活性中心骨架二面角16C—12C—4C—7C从125.53°变为137.67°，骨架形变不大；非反应活性中心骨架二面角16C—12C—17C—30O和5C—4C—12C—16C分别从-50.60°和-165.39°变为45.49°和-154.62°，R-基绕4C—12C键以及羧基绕17C—12C键旋转.1个碳-氢键和2个氧-氢键的拉伸断裂、1个碳-碳键的小幅拉伸、活性中心骨架的形变再加上2个碳-碳键的内旋转需要一定的能量.但此过程碳-氢键12C—32H的拉伸幅度、活性中心骨架的形变以及4C—12C键和17C—12C键的旋转幅度远小于从S-IBU到a_TS1过程对应的几何参数的变化；a_TS1·(H2O)2(m)的8元环结构氢键角12C—32H—35O、35O—38H—34O和34O—36H—31O分别是170.17°、166.31°和171.14°，均接近平角，a_TS1·(H2O)2(m)的8元环结构共面程度也较好，a_TS1·(H2O)2(m)较稳定.因此a_TS1·(H2O)2(m)产生的能垒是163.2kJ·mol-1，远低于a_TS1产生的能垒.

图4 水分子簇催化的S-IBU分子在a通道的手性对映体转变反应历程Fig.4 Reaction process of chiral enantiomer transition of S-IBU catalyzed by water clusters in channel a

图5 水分子簇作氢迁移媒介，S-IBU分子在a通道手性对映体转变反应的势能面Fig.5 Potential energy surfaces of chiral enantiomer transition of S-IBU in channel a with water clusters as the H transfer carrier

第2基元反应： a_INT1经11C—1C键内旋转的过渡态a_TS2，构象异构成a_INT2.从a_INT1到 a_TS2过程，二面角13C—11C—1C—2C从89.62°变为3.00°，碳-碳键的内旋转并不需要很多能量，因此a_TS2产生的能垒是21.9kJ·mol-1.从a_INT1到a_INT2，二面角13C—11C—1C—2C从89.62°变为90.07°，完成了除苯环以外的R-基的镜像对称异构.

第3基元反应： a_INT2经12C—4C键内旋转的过渡态a_TS3，构象异构成a_INT3.从a_INT2到a_TS3过程，二面角16C—12C—4C—3C从34.95°变为-0.61°，碳-碳键较小幅度的内旋转所需能量很少，a_TS3产生的能垒只有5.6kJ·mol-1.从a_INT2到a_INT3，二面角16C—12C—4C—3C从34.95°变为-35.20°，左视R-基顺时针旋转70.15°，这为(H2O)2作媒介，质子32H在纸面里从质子化羧基向α-碳迁移，实现S-IBU的手性对映体转变创造了空间条件.

第4基元反应： 首先，a_INT3的质子化羧基上的氢与(H2O)2通过氢键作用，形成中间体反应物复合物a_INT3·(H2O)2(n)，而后，a_INT3·(H2O)2(n)经(H2O)2作质子转移媒介的过渡态a_TS4·(H2O)2(n)，构型异构成为a_R-IBU·(H2O)2(n).a_INT3与(H2O)2结合成a_INT3·(H2O)2(n)的氢键能是24.6kJ·mol-1，a_R-IBU·(H2O)2(n)的a_R-IBU和(H2O)2(n) 的解离能是6.8kJ·mol-1.从a_INT3·(H2O)2(n)到a_TS4·(H2O)2(n)过程，31O—36H、34O—38H和35O—32H键长分别从0.0993、0.0981和0.0967nm拉伸至0.1061、0.1025和0.1343nm断裂，此过程没有碳-氢键拉伸断裂，3个氧-氢键的拉伸幅度也远小于从a_S-IBU·(H2O)2(m)到a_TS1·(H2O)2(m)过程化学键的拉伸，并且α-碳12C从sp2杂化转变为sp3(从空配状态变为满配状态)释放能量，因此，a_TS4·(H2O)2(n)产生的能垒是79.7kJ·mol-1，远小于a_TS1·(H2O)2(m)产生的能垒.结构分析表明，a_S-IBU·(H2O)2(m)和a_R-IBU·(H2O)2(n)镜像对称，a_S-IBU和a_R-IBU镜像对称，至此S-IBU在a通道上实现了手性对映体转变.

考虑到水液相环境下分子间碰撞失活，反应物(或中间体)与水分子簇形成氢键时释放的能量不能做为下一级反应的资用能，反应的活化能应取内禀能垒.从图5可看出，水液相下水分子簇催化S-IBU分子在a通道手性对映体转变反应的决速步骤是第二步，内禀能垒是163.2kJ·mol-1.该能垒已经略低于质子迁移的“极限能垒”167.00kJ·mol-1[19]，再考虑到温度的涨落以及分子的频繁碰撞，会有微量或痕量的左旋或右旋IBU消旋，说明水液相下水分子簇的催化可使IBU缓慢地实现手性对映体转变.

2.2.2 b通道

反应历程见图6，反应过程的势能剖面见图7.

第1基元反应： 首先，S-IBU的羧基与(H2O)2氢键作用形成反应物复合物b_S-IBU·(H2O)2(l).而后，b_S-IBU·(H2O)2(l)经3质子协同迁移的过渡态b_S-TS1·(H2O)2(l)，异构成中间体b_S-INT1·(H2O)2(l).b_S-INT1·(H2O)2(l)很稳定，处在势能剖面较深的位置.最后，b_S-INT1与(H2O)2(l)的分子间氢键解离，形成b_S-INT1和(H2O)2.S-IBU和(H2O)2形成b_S-IBU·(H2O)2(l)的结合能是21.6kJ·mol-1，b_S-INT1与(H2O)2(l)分子间的氢键解离能是27.2kJ·mol-1.从b_S-IBU·(H2O)2(l)到b_S-TS1·(H2O)2(l)，30O—33H、34O—35H和39O—36H键长分别从0.1005、0.0982和0.0978nm拉伸至0.1510、0.1216和0.1030nm断裂，1个氧-氢键的大幅拉伸断裂和2个氧-氢键的小幅拉伸断裂需要一定的能量.但此过程没有碳-氢键拉伸断裂；b_S-TS1·(H2O)2(l)的8元环结构的氢键角30O—33H—34O、34O—35H—39O和39O—36H—31O分别是173.03°、166.25°和173.03°，均接近平角，结构分析表明，b_S-TS1·(H2O)2(l)的8元环结构共面程度很好，b_S-TS1·(H2O)2(l)较稳定.因此b_S-TS1·(H2O)2(l)产生的内禀能垒要远低于b_S-TS1产生的内禀能垒，是25.9kJ·mol-1，(H2O)2对此基元反应起到了极好的催化作用.

第2基元反应： 此基元相似于a通道的第1基元，只做一般讨论.

首先，b_S-INT1的α-氢和30O与(H2O)2氢键作用，形成中间体复合物b_S-INT1·(H2O)2(m).而后，b_S-INT1·(H2O)2(m)经过渡态b_TS2·(H2O)2(m)，异构成中间体复合物b_INT2·(H2O)2(m).最后，b_INT2与(H2O)2的分子间氢键解离，形成b_INT2和(H2O)2.b_S-INT1与(H2O)2(m)间的氢键结合能是19.4kJ·mol-1，b_INT2与(H2O)2(m)的氢键解离能是22.8kJ·mol-1.从b_S-INT1·(H2O)2(m)到b_TS2·(H2O)2(m)过程，12C—32H、34O—35H和37O—39H键长分别从0.1096、0.0979和0.0978nm拉伸至0.1299、0.1583和0.1472nm断裂，活性中心骨架二面角16C—12C—4C—7C从127.58°变为137.86°，骨架形变不大.1个碳-氢键和2个氧氢-键的拉伸断裂，再加上骨架的形变，需要一定的能量.但结构分析表明，b_TS2·(H2O)2(m)的8元环结构的氢键角均接近平角，8元环结构共面程度也很好，说明b_TS2·(H2O)2(m)相对比较稳定.因此b_TS2·(H2O)2(m)产生的内禀能垒不十分高，是160.5kJ·mol-1.

图6 水分子簇作氢迁移媒介，S-IBU分子在b通道的手性对映体转变反应历程Fig.6 Reaction process of chiral enantiomer transition of S-IBU in channel b with water clusters as the H transfer carrier

第3基元反应： 此基元相似于a通道的第3基元，b_INT2经12C—4C键内旋转的过渡态b_TS3，构象异构成b_INT3.从b_INT2到b_TS3过程，二面角16C—12C—4C—5C从139.41°变为89.50°，12C—4C键右视顺时针内旋转49.91°，碳-碳键幅度不是很大的内旋转所需能量很少，b_TS3产生的能垒只有8.9kJ·mol-1.从b_INT2到b_INT3，二面角16C—12C—4C—5C从139.41°变为-139.34°，实现了R-基的对称异构(也可以说α-C、α-甲基和羧基集团实现了对称异构).

第4基元反应： 此基元相似于a通道的第4基元.

首先，b_INT3的质子化羧基上的氢与(H2O)2氢键作用，形成中间体反应物复合物b_INT3·(H2O)2(n)，而后，b_INT3·(H2O)2(n)经(H2O)2作质子转移媒介的过渡态b_TS4·(H2O)2(n)，构型异构成为b_R-INT4·(H2O)2(n).b_INT3与(H2O)2结合成b_INT3·(H2O)2(n)的氢键能是22.9kJ·mol-1，b_R-INT4和(H2O)2(n)的解离能是26.9kJ·mol-1.从b_INT3·(H2O)2(n)到b_TS4·(H2O)2(n)过程，30O—39H、37O—35H和34O—32H键长分别从0.0991、0.0981和0.0971nm拉伸至0.1047、0.1020和0.1362nm断裂，此过程只是3个氧-氢键幅度不大的拉伸断裂，所需能量不会很高，并且α-碳12C从sp2杂化转变为sp3(从空配状态变为满配状态)释放能量，因此，b_TS4·(H2O)2(n)产生的内禀能垒不高，只有80.7kJ·mol-1.结构分析表明，b_R-INT4·(H2O)2(n)的α-碳12C变成了为sp3杂化，是稳定的满配状态，并且存在两个较强的分子间氢键和两个较弱的分子间氢键，因此，b_R-INT4·(H2O)2(n)很稳定，处在势能面的势阱里.

第5基元反应： 此基元相似于第1基元.

图7 水分子簇作氢迁移媒介，S-IBU分子在b通道手性对映体转变反应的势能面Fig.7 Potential energy surfaces of chiral enantiomer transition of S-IBU in channel b with water clusters as the H transfer carrier

首先，b_R-INT4的羧基与(H2O)2氢键作用形成中间体反应复合物b_R-INT4·(H2O)2(l).而后，b_R-INT4·(H2O)2(l)经3质子协同迁移的过渡态b_TS5·(H2O)2(l)，异构成产物复合物b_R-IBU·(H2O)2(l).最后，b_R-IBU与(H2O)2(l)的分子间氢键解离，形成b_R-IBU和(H2O)2.结构分析表明，b_R-IBU与S-IBU镜像对称，至此S-IBU在b通道实现了手性对映体转变.b_R-INT4和(H2O)2形成b_S-IBU·(H2O)2(l)的氢键结合能是22.5kJ·mol-1，b_R-IBU·(H2O)2(l)与(H2O)2(l)分子间的氢键解离能是11.0kJ·mol-1.从b_R-INT4·(H2O)2(l)到b_R-TS5·(H2O)2(l)过程，31O—33H、37O—38H和34O—35H键长分别从0.1006、0.0983和0.0979nm拉伸至0.1325、0.1197和0.1103nm断裂，1个氧-氢键的大幅拉伸断裂和2个氧-氢键的小幅拉伸断裂需要一定的能量.但此过程没有碳-氢键拉伸断裂，并且b_R-TS5·(H2O)2(l)的8元环结构的3个氢键角分别是174.41°、164.08°和174.19°，均接近平角，8元环结构共面程度也很好，b_R-TS5·(H2O)2(l)较稳定.因此b_R-TS5·(H2O)2(l)产生的内禀能垒很小，只有27.4kJ·mol-1.

考虑到水液相环境下分子间碰撞失活，反应物(或中间体)与水分子簇形成氢键时释放的能量不能做为下一级反应的可资用能，反应的活化能应取内禀能垒(绝对能垒).从图7可以看出，水液相环境下水分子簇催化的S-IBU分子在b通道手性对映体转变反应的决速步骤是第二步，能垒是160.5kJ·mol-1.该能垒已经略低于质子迁移的“极限能垒”167.00kJ·mol-1[19]，同于2.2.1，若再考虑到温度的涨落以及分子的频繁碰撞，会有微量或痕量的左旋或右旋IBU消旋，实现手性对映体转变.

3 结 论

采用色散校正密度泛函的WB97X-D和微扰论的MP2方法结合自洽反应场理论的SMD模型方法，研究了水液相环境下布洛芬分子的手性对映体转变，得到以下几点结论：

1. IBU分子经过质子迁移和碳-碳键旋转的过渡态可以实现手性对映体转变，反应有a和b两个通道，a是α-氢只以羰基氧为桥迁移，b是羧基内质子迁移后α-氢再以新羰基氧为桥迁移.

2. 单体S-IBU在a和b通道实现手性对映体转变决速步的能垒分别是296.4和286.7kJ·mol-1，2个水分子簇作质子迁移媒介时，在a和b通道实现手性对映体转变决速步骤的能垒分别是163.2和160.5kJ·mol-1，分别由α-氢向羰基氧和羧基内质子转以后α-氢向新羰基氧迁移的过渡态产生.

结果表明： 水液相环境下，水分子簇的催化可使IBU缓慢的实现手性对映体转变，说明了IBU在生命体内可以缓慢地消旋及其手性对映体共存的原因.