伊伐布雷定治疗冠心病合并慢性阻塞性肺病心力衰竭临床疗效研究

张家豪，孙超峰

西安交通大学第一附属医院心血管内科(西安710061)

冠心病(Coronary heart disease,CHD)合并慢阻肺(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)心力衰竭是临床上常见的一种复杂疾病。尽管近年来医疗水平不断提高，但慢性心力衰竭在70岁以上人群中的发病率仍然超过10%[1]，并且预后不佳。冠心病合并心衰患者由于心率增加，导致心肌耗氧量增加的同时冠脉血流量也会相应减小[2]；慢阻肺患者因CO2潴留，导致心率增加，血压升高，最终至肺动脉高压，心功能不全，两者均会对心功能造成不可逆伤害[3]，应用标准抗心力衰竭治疗后仍有部分患者的心率不能达标。盐酸伊伐布雷定(Ivabradine HCl)是一种抑制窦房结通道的药物，它能通过调节窦性心律，减慢心率，延长心室舒张期，进而使每搏量增加，抵消了心率减慢对心输出量的可能影响，并进一步改善冠脉的灌注，同时提高左室射血分数、逆转心脏重构，因而成为慢性心、肺衰竭疾病的治疗药物[4]。本研究通过观察伊伐布雷定对冠心病合并COPD心力衰竭患者肺功能及心功能的影响，探讨伊伐布雷定对于冠心病合并COPD心力衰竭患者的临床疗效及安全性。

资料与方法

1 一般资料 2016年1月至2016年12月间内科诊断冠心病合并COPD且病情稳定(近1个月NYHA心功能分级无变化)患者60例，入选标准：慢性心衰患者，窦性心律合并左心室射血分数(LVEF)下降，年龄≥60岁且满足以下条件之一者：①使用ACEI/ARB、β-R阻滞剂、利尿剂等，已达到推荐剂量，心率仍然70次/min，并持续存在症状(NYHA II～III级)；②不能耐受β-R阻滞剂，心率70次/min，并持续存在症状。排除标准：出现急性失代偿发作(急性冠状动脉综合征和急性心力衰竭)者；血流动力学不稳定的瓣膜性心脏病者；不能完成研究方案者。所有患者(心功能为II～III级)随机分为两组：对照组30例，男16例，女14例，平均年龄64.8岁；治疗组30例，男、女各 15例，平均年龄63.5岁；所有入选患者均具有多种危险因素或并发多种合并症，包括高血压、2型糖尿病、高脂血症、肝、肾功能不全、贫血、脑梗死、既往已行1次或多次经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，或已行冠状动脉旁路移植术(CABG)。

2 治疗方法 所有患者均给予吸氧、减轻心脏负荷、强心等治疗，必要时给予抗感染、祛痰等治疗。其中治疗组同时联合应用伊伐布雷定口服治疗。具体用法：患者在服用伊伐布雷定前行24 h动态心电图检查并监测心率，初始剂量为5 mg/次,2次/d，早、晚进餐时服用。用药2周后，如果患者心率仍高于70次/min，增至7.5 mg/次 ，2次/d。如果治疗期间，患者静息状态下心率低于50次/min，则需减量为2.5 mg/次，2次/d。如果心率持续低于50次/min，或心动过缓症状持续存在，则应停止服用伊伐布雷定。治疗8周后复查 24 h 动态心电图。

3 观察指标 监测所有患者治疗前及治疗8周后的心率，血气分析，肺功能和心脏功能；采集患者住院次日清晨空腹肘静脉血 3 ml 于抗凝管中，以高速离心机将血浆分离(离心速度3000 r/min)，-20℃ 温度保存，以化学发光酶免疫法检测血清NTproBNP，检测严格按照试剂盒要求进行；记录治疗8周后患者6 min步行距离(6MWD)。

结 果

1 两组患者治疗前后血气分析及肺功能 (FEV1、FEV1%﹚变化的比较 与对照组患者治疗前相比，对照组患者治疗后PaO2、PaCO2、SaO2较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗组患者治疗前相比，治疗组患者治疗后PaO2、PaCO2、SaO2差异均有统计学意义(P均<0.05)；与对照组患者治疗后相比，治疗组患者治疗后FEV1、FEV1%差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后PaO2、PaCO2及FEV1、FEV1 %的变化

注:与本组治疗前比较，#P<0.05;与对照组同期比较，△P<0.05

2 两组患者治疗前后心率、心脏超声、NT-proBNP指标的变化比较 与对照组患者治疗前相比，对照组患者治疗后NT-proBNP较治疗前差异有统计学意义(P<0.05)， 对照组患者治疗后心率、E峰、A峰、IVEF较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组患者治疗前后相比，治疗后患者心率、NT-proBNP、A峰均显著降低(均P<0.05)；E峰增加42%、E/A 增加45%，IVEF增加15%(均P<0.05)。与对照组患者治疗后相比，治疗组患者治疗后心率、NT-proBNP均显著降低 (均P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后心功能超声指标变化

注:与本组治疗前相比#P<0.05,##P<0.01；与对照组同期比较,△P<0.05

3 6 min步行试验结果比较 治疗结束8周后测定两组患者的6MWD，结果显示伊伐布雷定治疗组显著长于对照治疗组 (P<0.05),见表3。

表3 6 min 步行结果比较

4 安全性评价 所有患者中出现心悸1例，窦性心动过缓1例，胃肠道反应3例，均不需要停药处理。监测患者生命体征及生化指标，未见发生低血压和肝、肾功能恶化。

讨 论

冠心病合并COPD心力衰竭患者多存在心率快、高龄、肺功能差等情况。大量研究表明除了传统的危险因素外，静息状态下心率的增加也是心衰发病的独立危险因素[5]。静息心率增快可损伤血管内皮细胞的剪切力及冲击力，促进粥样斑块形成，导致心肌缺血甚至心肌梗塞；还可导致心肌耗氧量增加，促发心衰。目前β-受体阻滞剂已成为心衰和低LVEF患者的一线治疗药物，但实际应用中往往受到不良反应和禁忌症的限制。

伊伐布雷定是第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂，以剂量依赖性方式抑制If，控制连续动作电位时间间隔，降低窦房结节律，减慢心率。兼具解剖选择性与功能性使其特异性地减慢心率而不影响传动系统及其他脏器功能。该药已经获得27个欧盟国家的批准，在减慢心率中具有显著临床疗效[6]。Majewski等[7]研究了伊伐布雷定在合并哮喘及慢阻肺患者中的有效性及安全性，结果显示，伊伐布雷定组比安慰剂组能更显著地降低心率，进而降低心血管的死亡率，并且无明显不良反应的发生。然而目前国内伊伐布雷定在冠心病合并COPD心衰患者病例中相关临床疗效研究相对较少。

NT-proBNP 是BNP激素原分裂后无活性的N-末端片段，比BNP半衰期更长、更稳定、更能反应心功能受损情况，在心衰的诊断中具有临床意义。心力衰竭的现代治疗强调在改善血流动力学的基础上，进一步阻断交感神经兴奋性及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性,逆转或延缓心室重构，缓解患者症状，提高运动耐量并改善生活质量。临床研究显示在标准抗心衰治疗的基础上，联合应用伊伐布雷定能够更好地降低心率和NT-proBNP 值。此外有研究表明NT-proBNP 值减少与心率变化显著相关[8]，在临床上针对患有心率增快，高值 NT-proBNP 和预后较差的患者，长期治疗有利于改善慢性心竭患者的心功能,提高LVEF ,降低猝死率。在新近研究中表明伊伐布雷定能使NT-proBNP 值下降的机制也是因其能降低心率的结果[9]。

本研究结果显示，治疗组患者治疗后血气分析指标明显改善，同时左室射血分数明显提高，对照组患者治疗后的 EF较治疗前有改善，但治疗组治疗后的改善幅度更大，左心室的收缩功能增强，提示伊伐布雷定对冠心病合并COPD心力衰竭患者的心、肺功能均有较为显著的改善作用。

治疗组应用伊伐布雷定后，患者的心功能改善，并且随着心率的降低， NT-proBNP 水平也相应下降，两者具有良好相关性，同样证实了 NT-proBNP 可作为评价伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭患者疗效的较好的生物指标之一。

6 min步行试验因其安全简便、可行性高,对临床诊断心力衰竭的应用价值高[10]。Ates等[11]研究证实了伊伐布雷定通过降低心率，可提高COPD患者 6 min 步行试验的运动耐力。本临床实验于治疗结束8周后采用6 min步行试验观察患者长期临床疗效，伊伐布雷定组的6MWD显著高于对照组治疗后的6MWD (P<0.05)。

本临床试验结果显示在常规抗心衰药物治疗的基础上,联合应用伊伐布雷定治疗冠心病合并COPD慢性心力衰竭患者，可明显缓解患者临床症状及心肺功能评价指标,并且效果明显优于对照组，并且治疗期间患者耐受性良好，值得临床推广应用，为临床上使用伊伐布雷定治疗冠心病合并COPD慢性心力衰竭提供了一定的理论依据，具有一定的临床意义。