幽门螺旋杆菌感染与动脉粥样硬化关系的研究进展

张 喆,马 鹏

延安大学附属医院消化内科(延安 716000)

动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是心血管疾病及脑卒中发病的重要病理基础。AS主要是对动脉壁的慢性炎性损伤，它可以导致在终末器官和组织中的缺血事件的发生，例如心肌梗死，缺血性脑卒中和间歇性跛行等。虽然关于AS的病理机制人们已有很多了解，但是最初的致病因素仍不完全清楚。目前已经确立的血管危险因素，例如高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟和家族史等，只占到AS危险因素的50%[1]。因此，一些其他的因素，例如慢性感染，被认为可能是AS的潜在危险因素。幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，HP)是螺旋形的革兰阴性菌，它的发现在现代胃肠学具有里程碑意义，人体一旦感染HP，可持续数年、数十年乃至终生。研究证实HP感染不仅与消化系统疾病如慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等相关，还与心脑血管疾病、结缔组织疾病、呼吸系统疾病及血液系统疾病等胃肠道以外疾病的发生密切相关。近年来，HP感染与AS之间的关系一直是病理学、病因学和临床研究的热点问题，但HP感染是否为AS的独立危险因素仍有争议。研究HP感染与AS的关系及其发病机制至关重要，或许可以为临床上预防和治疗动脉粥样硬化性疾病提供新的思路及有效措施。现就关于HP感染与AS关系的研究进展综述如下。

1 幽门螺旋杆菌导致动脉粥样硬化的发病机制研究

1.1 幽门螺旋杆菌感染影响炎症及免疫反应，促进动脉粥样硬化的发生、发展 炎症是对病原体和刺激物产生的一种复杂的生物学反应，可以促使AS的发生与发展。HP可以感染并悄然潜伏于胃黏膜中，引起急慢性炎症反应，这可能是许多诱发AS的生物活性因子的持续来源[2]。HP感染可以使中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞、T细胞和B细胞等聚集，并上调C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素-6(Interleukins，IL-6)、IL-8、IL-1β、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ等[3-4]的水平。这些炎症诱导的趋化因子和细胞因子可进入血液循环引起全身性炎症反应，并可诱导动脉局部炎性反应，使细胞内Ca2+浓度大幅度升高，导致心肌收缩、血管释放活性物质，进而促使AS发生并加速其进展[5]。炎症反应的发展又可导致血小板活化因子黏附于血管内膜并释放血栓素A2等物质，进一步引发内皮细胞损伤和增生的出现，同时伴随单核细胞聚集、平滑肌细胞增生和游离，从而导致成纤维细胞增生、溶栓机制抑制、血栓收缩等，最终加剧血管的狭窄程度[6]。在HP感染状态下，过量分泌的脂多糖结合蛋白与抗HP热休克蛋白B(Heat shock protein B，HSPB)可与人HSP60发生交叉反应，增加外周血管的损害[7]。对于Cag-A阳性的HP感染，可导致循环细胞因子和趋化因子处于很高的水平，且可合成空泡毒素A，导致严重的细胞损害和炎症反应[8]，其抗体也可与人血管内皮细胞结合引起免疫损伤。同时免疫反应可能会增加冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定性，这种效应是由于Cag-A阳性HP与冠状动脉粥样硬化斑块之间的抗原模拟所致。HP感染还可能通过升高血清中的一种血管特异性炎症酶—脂蛋白相关磷脂酶A2(Lipoprotein related phospholipase A2，Lp-PLA2)水平而促进AS的发生和发展[9]。Lp-PLA2通过刺激黏附因子和细胞因子的产生，促进血管局部炎症并参与粥样斑块的形成、发展。

1.2 幽门螺旋杆菌感染影响血脂代谢，促进动脉粥样硬化的发生、发展 血脂代谢紊乱是AS的重要危险因素，HP感染可能通过影响血脂代谢促进AS的形成。研究表明HP感染可修饰血脂谱，换言之，HP感染可降低高密度脂蛋白(High-density lipoprotein，HDL)水平，并升高总胆固醇(Total Cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein，LDL)和甘油三酯(Triglyceride，TG)水平。目前已有多项研究证实HP感染患者血脂指标较HP阴性者有明显异常[10-12]。然而上述效应的机制尚不明确,有待进一步研究。

1.3 幽门螺旋杆菌感染影响血糖代谢，促进动脉粥样硬化的发生、发展 糖尿病是AS的另一个重要危险因素，HP感染通过影响血糖的代谢促使AS的发生、发展。研究证实，HP感染可提高患者空腹血糖水平，并降低胰岛素敏感性[13]。岳春艳等[14]对HP感染与胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)的关系研究进行Meta分析时发现，HP感染和IR水平升高具有明显相关性。HP感染，尤其是Cag-A 阳性感染，与糖化血红蛋白(评价长期血清血糖控制情况的可靠指标)的升高密切相关[15]，其可能的机制为：HP感染可增加胃泌素释放，从而抑制小肠中葡萄糖的吸收，并增加葡萄糖刺激的胰岛素释放。然而，周海川等[16]的研究并未得出相同结果。

1.4 幽门螺旋杆菌感染导致动脉硬化、高血压，促进动脉粥样硬化的发生、发展 动脉硬化是高血压的重要原因，而动脉硬化和高血压又同时增加AS的风险。脉压增大是动脉僵硬度增加的表现，AS越严重，动脉僵硬度越大，脉压增加也越明显，而脉压又反过来加重动脉硬化，形成恶性循环。动脉硬化可表现为有较高的脉搏波传播速度(Pulse wave propagation velocity，PWV)，而HP感染可以增加PWV。临床数据显示，原发性高血压(Essential hypertension，EH)患者的HP感染率高于正常人群[17]，且EH发病可能与HP感染有关[5,18-19]。EH是导致 AS 的常见原因之一，EH 患者血管内湍流增多、剪切力增高，导致血管壁的机械牵张力、侧压力和切应力发生变化，造成血管内皮损伤。而从感染部位释放的血管活性物质激活的细胞因子级联反应和Cag-A阳性的HP对血管平滑肌细胞和内皮细胞肽类的交叉抗体反应，可进一步加重血管内皮损伤，血管内皮损伤又可反过来加重高血压，二者相互作用，进而促使AS的发生、发展[20]。

1.5 幽门螺旋杆菌感染导致营养不良，促进动脉粥样硬化的发生、发展 HP感染可以使胃黏膜壁细胞减少，影响胃酸分泌，而HP感染后的食欲不振及消化不良往往导致营养不良，即使在肥胖人群中也是如此[21]。营养不良可抑制免疫功能，增加条件性感染的风险以及延缓机体的恢复[22]。贫血的患者通常会有更加严重的炎症反应[23]，且研究证实其可增加心血管事件的风险，而较高的血红蛋白水平则与减轻心血管疾病的负担相关。一项最近的Meta分析证实HP感染可导致并恶化缺铁性贫血，而根除HP可升高血红蛋白和铁蛋白水平[24]，贫血也可在HP清除后得到缓解[25]。然而，研究尚未证实HP感染与A型胃炎患者的恶性贫血之间存在密切关系[26]，其原因可能是HP不能定居于这些患者严重萎缩的胃黏膜中。HP感染还可降低铁、叶酸、维生素B6(Vitamin，Vit B6)、Vit B12、Vit A和Vit C等物质的吸收[27]。其中叶酸、Vit B6、Vit B12等物质的吸收效果欠佳，可致四氢叶酸吸收不良，进而引起高同型半胱氨酸血症，最终导致患者发生AS的风险不断升高。血同型半胱氨酸增高还可促使脂蛋白与纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)的结合，进一步促进AS和EH的发生、发展。

2 幽门螺旋杆菌感染与动脉粥样硬化的相关性研究

2.1 组织病理学和血清学研究 众所周知，HP感染是消化性溃疡(Peptic ulcer，PU)主要病因之一。人们很早就发现患有PU的人群发生AS的风险也大大增加。一项最新的军事人员的尸检研究中显示：在美国，心血管疾病发病率与十二指肠溃疡及HP感染的发生率呈同步下降[28]。研究表明PU组发生缺血性脑卒中的风险也更高[29]。随着PU与AS共存的证据不断积累，HP感染是AS的独立危险因素的假设也被提出[28]。一些组织病理学和血清学研究为HP感染与AS之间的相关性提供了有力的证据。Ameriso等[30]利用免疫组化和PCR技术发现了颈动脉壁中的HP，并且约有52.6%的AS斑块可检测到HP，一半的HP阳性的斑块显示出其形态学和免疫组化的感染证据。在对由冠脉搭桥术中获得的粥样斑块进行检测的过程中，Kowalski等[31]发现HP DNA在冠状动脉疾病患者中检出率约为47.8%，而在19例尸检对照组中无一例。Azarkar等[32]进行的血清学研究表明，HP感染可成为AS的新危险因素，或可加重其他危险因素的影响。

2.2 流行病学和观察性研究 流行病学和观察性研究为HP感染与AS之间的相关性提供了更多的证据。研究表明大多数动脉粥样硬化性疾病患者存在HP感染史[33]。且研究证实HP感染与潜在的混杂因素无关，与中国成年人高血压患病率呈正相关[34]。Xu等[33]证实HP感染与血管性痴呆患者的颈动脉粥样硬化有关，这种关系是AS主要危险因素中的独立因素。北曼哈顿研究报道：一项包括HP的感染负荷指标与多民族人口的颈动脉内膜中层厚度(Carotid intima-media thickness，CIMT)相关[35]。HP感染与卒中患者CIMT的增加也有相关性。在一项大规模的队列研究中，Lai等[36]发现HP感染是急性冠脉综合征的独立危险因素。而且，一项包含5829例心肌梗死患者和超过16000例对照组的Meta分析证实HP感染和心肌梗死的风险具有明显相关性[37]。另外一项包括22207例冠心病事件的前瞻性群组研究的Meta分析也表明HP感染增加了冠心病事件的风险[38]。刘舒等[39]研究证实HP感染增加了脑梗死患者的脑血管阻力，脑灌注能力下降，可能通过影响AS的形成进一步促进脑梗死复发。

2.3 干预性研究 Kowalski等[40]报道，未行HP根除治疗的患者较接受根除治疗者而言，经皮腔内冠状动脉成形术后靶动脉管腔的缩小更加明显。Pellicano等[41]发现，根除HP后CRP及FIB水平有明显的下降，同时伴有HDL水平升高，且这种效应可持续至少5年。杨光等[10]研究也发现，EH患者根除HP后CRP水平明显下降。张文海等[42]研究认为，根除HP对预防老年高血压患者新发心脑血管事件具有重要作用。在冠心病治疗的同时对有HP感染的患者给予抗HP治疗可在一定程度上降低冠心病的死亡率[43]。Coronado等[44]发现，根除HP可缓解IR及血脂异常，从而降低AS的风险。一些小型的临床试验也证实利用抗生素根除HP可减轻或预防AS，但目前证据仍不够充分，尚不能得出一个可靠的结论。

3 小 结

综上所述，目前人们对于HP感染与AS之间的关系尚未有统一的论点和看法。国内外研究多倾向于认同HP感染是AS的独立危险因素，研究证实HP感染可通过影响炎症反应、自身免疫反应、血脂代谢、血糖代谢以及导致动脉硬化、高血压、营养不良等促使AS的发生和发展，但尚缺乏证明二者相关性的大样本研究结果。一些持不同观点的学者认为，HP感染与AS共有的危险因素，例如吸烟、高盐摄入和不利的社会经济地位等可同时导致HP感染和AS，因此认为HP感染是AS的独立危险因素的证据尚不充分。为了进一步研究HP感染与AS之间关系的本质，我们有必要进行大量纵向随访研究，从而为临床早期监测、预防和治疗动脉粥样硬化性疾病提供有效措施。