儿童支气管哮喘发病机制及相关治疗新进展

黄纯 周林英 谭丽琴 韩玉兰 韦洪艳

530007广西医科大学第二附属医院，广西 南宁

哮喘作为临床常见的慢性疾病已被世界卫生组织(WHO)列为四大顽疾之一，统计显示，目前全球超过3 亿人受到哮喘疾病的困扰。我国哮喘病患者死亡率明显高于其他国家，流行病学研究显示全国哮喘病患者数量已超过3 000万，且1/3以上患者为儿童。儿童哮喘病也称儿童支气管哮喘，是儿童最常见的慢性疾病，其死亡率处于较高水平，且近年来还有上升趋势，若儿童支气管哮喘未得到有效治疗，将有约2/3的患儿症状延续至成年[1-2]。研究显示，儿童支气管哮喘的患病因素主要包括环境因素、呼吸道感染、运动因素、气候因素、饮食习惯和遗传因素等，刺激性气体、环境污染、毛绒玩具、宠物毛皮、花粉等均能够引起儿童过敏性炎症的发生，长期反复的过敏性炎症极易导致儿童出现哮喘病。此外，病毒感染、支原体感染及中耳炎、扁桃体炎、慢性鼻窦炎等可引起呼吸道局部症状，若治疗不及时并反复发作也是导致儿童哮喘病发生的重要因素[3-4]。目前在部分基层医疗机构和偏远地区，儿童哮喘的漏诊率和误诊率均处于较高水平，将儿童支气管哮喘当成支气管炎或肺炎治疗的案例时有发生[5-6]。此外，确诊为儿童支气管哮喘的患儿的治疗也未得到应有的重视，在患儿经简单治疗症状缓解或急性期发作过后症状自行缓解后，容易导致患儿家庭降低对病情的重视，从而贻误治疗的最佳时机，留下健康隐患。哮喘病的长期反复发作，也会导致心功能衰竭、肺气肿等多种并发症的发生风险明显升高，严重影响患者健康和生命安全[7]。随着近年来学界对儿童支气管哮喘疾病的研究力度不断加大，药物研发也取得一定效果，本文拟对近年来哮喘的发病机制研究和治疗进展进行总结，现综述如下。

儿童支气管哮喘的发病机制

哮喘病的本质是以T 淋巴细胞(TLC)、嗜酸性粒细胞(EOS)、中性细胞和肥大细胞等多种炎性细胞浸润和呼吸道高反应性(AHR)为特征的慢性、非特异性炎症性疾病。

Th1与Th2细胞因子平衡与哮喘病的关系：依据表面标志的不同可将成熟的T 细胞分为CD4+和CD8+细胞，根据CD4+细胞分泌因子的不同可将其分为Th0 和Th3 细胞，而Th0 细胞可以分化成Th1 和Th2 细胞。Th1 细胞主要分泌的IFN-γ、IL-12 和IL-2 等因子，能够活化巨噬细胞，诱导机体的细胞免疫，在Ⅳ型变态反应中发挥重要作用；Th2 细胞主要分泌GM-CSF、IL-13、IL-10、IL-9、IL-5 和IL-4 等因子。正常状态下Th0 细胞按照一定比例分化为Th1 和Th2细胞，两种细胞水平处于平衡状态，机体保证正常的体液免疫和细胞免疫功能。而机体遭受异常抗原的刺激时，这种平衡状态将被打破，免疫应答随之出现异常[8-9]。研究显示，哮喘病患者血清学特点为总IgE 和特异性IgE 水平均显著升高，而B 细胞产生的IgE 主要受到Th2细胞合成的IL-13、IL-5、IL-4因子的调节，且IL-4 作为B 细胞激活IgE 必要介导因子，对调节IgE 水平具有关键作用，因此IL-4 水平在哮喘病发病中具有重要作用。同时也有多项研究显示哮喘病患者血清IL-4水平显著升高，分析IL-4参与哮喘患者免疫调节过程的机制主要包括：①IL-4通过调节B细胞合成IgE而诱导哮喘的发生。②IL-4 直接刺激肥大细胞。③IL-4 诱导CD23mRNA 转录水平提高，调节CD23分子表达而参与哮喘病的发生。④IL-4促进ICAM-1、VCAM-1等分子表达，促进炎症细胞的趋化和聚集，诱导哮喘的发生[10]。此外，IL-5 水平在哮喘发病中的作用也受到学界关注，该分子生物学特征相对局限，仅作用于成熟的EOS，在EOS 调节过程中发挥了重要作用。ELTSA 实验研究发现，哮喘患者血清IL-5 水平显著高于正常人群，且急性发作期患者较缓解期患者IL-5 水平更高。IL-5 通过激活EOS 诱导哮喘病患者的急性发作，并与呼吸道持续的慢性炎性反应具有一定关系。激活的EOS 同时释放出白三烯等脂类介质，导致呼吸道平滑肌的异常收缩和呼吸道反应性的异常升高[11-12]。

EOS 与哮喘病的关系：研究表明，哮喘患者痰液和支气管肺泡灌洗液中EOS 均明显升高，双相哮喘反应患者同时存在血EOS 水平的升高，故学者认为EOS 的激活和聚集在哮喘患者呼吸道炎症反应中发挥重要作用。同时EOS 浸润也是哮喘患者呼吸道炎症与其他炎症疾病区别的重要特征，是哮喘病炎症的“标志”。目前观点认为，哮喘患者EOS水平的升高与EOS 凋亡基因受抑制密切相关。有学者通过活化嗜酸性粒细胞(EG2+)单抗标记机体活化的EOS 以观察细胞的凋亡情况，发现哮喘患者气道内存在明显的EOS 凋亡障碍，且急性发作期患者凋亡的EG2+数目明显低于缓解期患者，证实了EOS 凋亡失衡导致哮喘发病的观点，也表明促进EOS 凋亡对缓解气道炎性反应、减轻哮喘患者症状具有重要作用[13]。

黏附分子与哮喘病的关系：目前学界对气道慢性炎症引起哮喘的观点形成共识，但关于气道慢性炎症的形成机制尚未明确。在炎症细胞从血液向气道浸润的过程中，不仅需要血管内皮细胞黏附和横跨内皮的迁移，同时也需要与气道上皮细胞黏附，并穿过气道上皮层到达气道腔内。此外EOS 等释放介质因子导致上皮细胞损伤时也需要黏附分子的介导。有研究发现，ICAM-1等黏附分子在哮喘患者的气道上皮细胞中呈现高表达，学者指出黏附分子的表达增强与相关基因的转录水平提高有关。

白三烯与哮喘病的关系：白三烯是呼吸道慢性炎症中极其重要的炎症介质，研究发现，哮喘病患者血清中白三烯除源于激活的EOS、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞外，也源于内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞等支气管黏膜和黏膜下的结构性细胞。分析白三烯导致哮喘病发病机制为：①直接刺激支气管平滑肌，导致其强烈收缩。②引发呼吸道炎症，增加呼吸道对乙酰甲胆碱和组胺等的反应性。③导致呼吸道高反应性，气道高反应性的基础是机体存在呼吸道炎症，过多炎症细胞和炎症介质的释放导致哮喘病患者对白三烯等的敏感性升高。

气道重塑与哮喘病的关系：近年来，国内外学者对哮喘病患者气道黏膜研究发现，多数哮喘病患者气管中除了存在明显的炎症细胞浸润外，其气管壁结构也存在不同程度的变化，包括基底膜增厚、平滑肌细胞肥大或增生、胶原纤维增生、弹性组织破坏、黏膜化生和血管生成等，即出现气道重塑。学者指出，气道重塑是发生气道梗阻的重要病理基础之一，且哮喘病患者也易因为气道重塑导致气道高反应性的持续存在。气道重塑发生的基础是机体炎症反应对气管的持续性损伤作用和机体对损伤的修复导致气管组织的异常形成。气道重塑的过程中，细胞因子发挥了重要作用，目前最受重视的是转化生长因子(TGF)-β，Th2 细胞产生的IL-4、 IL-13 等细胞因子能够调节TGF-β 的生成，而Th1 细胞生成的IFN-α可以对IL-4、IL-13等细胞因子产生抵抗作用，从而影响TGF-β的生成[14]。

儿童支气管哮喘的治疗进展

随着近年来细胞生物学、分子免疫学、分子生物学和遗传学等学科的广泛应用，学界对支气管哮喘发病机制的逐渐深入，气道炎症学说逐步建立，对儿童支气管哮喘的治疗重点、治疗目标和用药方式等都更加科学，儿童支气管哮喘的防治工作进入了新时代。目前治疗儿童支气管哮喘的药物主要分为以下几类：非特异性抗炎症药物、支气管舒张剂和其他治疗药物。

儿童支气管哮喘的治疗方案：2019年5月7日是第21 个“世界哮喘日”，世界哮喘日是由全球哮喘防治创议委员会(GINA)与健康护理小组及哮喘教育者一起组织的，今年世界哮喘日的主题是“STOP for Asthma(全程管理，控制哮喘)”。STOP 4 个字母分别代表症状评估(Symptom Evaluation)，试验性治疗(Test Response)， 观 察 和 评 估(Observe and Assess)，进一步治疗调整(Proceed to Adjust Treatment)，强调了哮喘在治疗上应“全程管理”，即“评估-调整治疗-监测”的全程管理循环，达到理想控制。全球哮喘防治创议(GINA)(2019年版)指出作为一种慢性气道炎症性疾病，哮喘患者需进行长期管理，GINA方案提出长期管理哮喘的目标，具体为以长期吸入糖皮质激素进行抗炎症治疗为主的“阶梯式”治疗策略，以患者病情为基础，根据对病情的控制效果而适当进行药物增减的阶梯式治疗[15]。中华医学会儿科学分会呼吸学组发布的儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)提出，儿童哮喘的控制治疗应该尽早开始，并坚持规范、长期、持续和个体化治疗的原则。对急性发作期患儿的治疗主要为快速缓解症状，如抗炎、平喘等；对临床缓解期和慢性持续期的患儿主要为预防复发和防止症状加重，如抗炎、避免触发因素、降低气道高反应性、预防气道重塑等，并注意指导患儿及其家属进行自我管理。指南进一步强调了基于控制症状的哮喘管理模式“评估-调整治疗-监测”，避免出现治疗过度或治疗不足的情况，直至停药后观察。同时还应该注意药物与非药物治疗的结合，重视儿童哮喘防治教育、处理患儿心理问题、回避变应原、药物经济学、提高患儿生活质量等工作在儿童哮喘长期管理中的重要作用。对≥6 岁哮喘患儿的药物治疗主要分为以β2受体激动剂为主的缓解症状型药物和以白三烯调节剂、糖皮质激素为主的抗炎药物。缓解症状型药物根据患儿症状按需使用，而抗炎药物的目的在于控制治疗，需要持续使用，但应注意根据患儿情况，适时调整用药剂量。长效β受体激动剂联合糖皮质激素是≥6岁哮喘患儿症状控制不佳时的优选调整方案。对＜6岁哮喘患儿治疗效果最佳的是糖皮质激素，目前推荐对初始控制治疗的＜6岁哮喘患儿应用小剂量糖皮质激素，控制效果不佳时可增加剂量，无法应用或合并变应性鼻窦炎患儿还可以选择白三烯受体拮抗剂。此外对部分轻度持续或间歇发作的患儿也可以根据情况使用大剂量短效β受体激动剂或糖皮质激素。指南指出，临床缓解期的处理主要包括以下几点：①督促患儿家属为其每日规律测量最大呼气流量，并注意监测患儿病情变化。②关注患儿有无胸闷、气促、咳嗽等先兆症状，发现上述症状后应尽快应用应急药物缓解症状。③坚持规范化治疗，并定期对哮喘控制情况进行评估，适时调整用药方案和剂量。④通过了解患儿哮喘发作规律和诱因等制定针对性的预防措施。⑤对变应性鼻炎、鼻窦炎、胃食管反流等合并症状进行治疗，对肥胖患儿制定科学合理的减肥方案，适当增加体育训练等[16]。

支气管舒张剂：①β2受体激动剂：β2受体激动剂起效快，对气道平滑肌有较强的松弛作用，作用机制主要是通过结合肥大细胞膜和气道平滑肌表面的β2受体并引起其兴奋，促进气道平滑肌的舒张，抑制机体肥大细胞和嗜碱性细胞脱颗粒和释放介质，增加机体气道上皮表面纤毛摆动，降低机体微血管的通透性，从而达到缓解哮喘症状的效果。以口服或吸入给药为主。吸入型速效β2受体激动剂是目前临床缓解哮喘最有效的药物，适用于急性支气管哮喘发作时所有年龄儿童的首选治疗。但应注意β2受体激动剂需要按照要求使用，避免过量使用出现心律失常、骨骼肌震颤和低血钾等全身性不良反应。对中重度哮喘患儿或单一使用吸入型速效β2受体激动剂治疗效果不佳时，可以联合应用吸入型抗胆碱能药物辅助治疗，以提高治疗效果[17]。β2受体激动剂有短效和长效2种，短效β2受体激动剂(SABA)常用药物有特布他林、沙丁胺醇；长效β2受体激动剂(LABA)常用药物有沙美特罗、福莫特罗等。②抗胆碱能药：抗胆碱能药可以阻断机体节后迷走神经的传出支，以降低迷走神经的张力，达到舒张支气管的效果。此类药物主要对大、中气管平滑肌松弛作用较强，对支气管的舒张效果较β2受体激动剂弱，起效速度也慢于β2受体激动剂，其优点在于长期使用也不易出现耐药性。最常用药物为异丙托溴铵，还有预防哮喘病发作的效果，与β2受体激动剂联合应用，能够达到互补、协同的效果，以雾化吸入和气雾剂给药为主[18]。③茶碱类药物：茶碱能够舒张支气管平滑肌，还具有兴奋呼吸肌和呼吸中枢的作用，促进支气管上皮表面纤毛的摆动，促进气道分泌物的排出。常用药物有氨茶碱、多索茶碱、缓释茶碱，主要用药途径为口服，静脉注射茶碱药物不良反应大。本药物的特殊之处在于有效浓度和中毒浓度接近，对机体心血管系统、消化系统和神经系统均有一定的毒副作用。另外，此类药物的解痉作用较β2受体激动剂弱，故关于其治疗价值的争议一直存在。有研究指出，低浓度的茶碱具有免疫调节、抗炎症和保护支气管的效果，联合应用小剂量的吸入激素的效果与单一应用大剂量吸入激素效果相当，且缓效型、长效型和控释型药物能够在机体内保持较为有效稳定的血药浓度，因此茶碱类药物逐渐受到临床重视[19]。

非特异性抗炎症药物：①糖皮质激素：糖皮质激素是目前效果最佳的抗变态反应性炎症药物，主要用药途径有吸入、口服、静脉注射。静脉注射及口服的常用药物有琥珀酸氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙等。结合当前对支气管哮喘病因的认识，临床主张对哮喘患者早期应用吸入性激素，而吸入型糖皮质激素(ICS)是治疗持续性哮喘发作的首选药物，其作用机制主要为抑制EOS 趋化和活化；增加细胞膜表面β2受体的合成，降低气道反应性；抑制机体细胞因子的合成，避免微血管渗漏；打乱花生四烯酸的代谢过程，降低前列腺素和白三烯的合成。临床以干粉吸入剂、气雾剂为主，常用ICS 药物包括布地奈德、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松等[20]。关于使用ICS对患儿身高影响的问题一直受到学界关注，曾有研究称长期口服糖皮质激素会导致其不良反应明显增强，且将影响到患儿的生长发育，故不主张长期应用。但近年来也有研究指出，儿童时期使用ICS 对其最终身高的影响不大，主要考虑到不同儿童的生长速度存在很大差异，短期内的研究对预测其成年后身高的结果并不十分可靠，与重度哮喘对患儿的风险相比，使用激素对其身高发育等的影响并不明显。此外，哮喘控制效果不佳本身也会对患儿生长发育产生较大影响。因此目前学界认为，临床实践中应注意在达到哮喘控制良好的前提下尽可能降低ICS应用剂量，并注意对患儿生长发育情况的长期定时监测[21-22]。②非类固醇性抗炎症药物：白三烯调节剂的作用机制是拮抗气道平滑肌等细胞表面的白三烯受体，从而抑制EOS 和肥大细胞释放半胱氨酸白三烯的致炎症和致哮喘作用，药物对支气管具有一定的舒张作用和抗炎效果。药物安全性较高，能够减轻患儿哮喘症状，改善患儿肺功能，避免哮喘的恶化。最常用药物为孟鲁司特钠，用药途径为口服。临床用药时常与糖皮质激素联合使用，在降低糖皮质激素吸入量的同时保证临床效果，但由于白三烯调节剂治疗效果不及ICS，故不可用于替代糖皮质激素治疗。白三烯受体调节剂也可单独作为小儿轻度哮喘持续长期控制治疗的药物，可用于无法应用或不愿使用ICS的患儿[23]。奈多罗米钠和色甘酸钠能够抑制IgE 介导的炎症细胞释放炎症因子，并选择性地抑制EOS、单核细胞和巨噬细胞等释放炎症介质。药物不良反应较少，主要应用于轻度的持续性支气管哮喘的长期治疗，有预防运动、干冷空气、变应原等刺激因素诱发的气道阻塞，有效减轻哮喘症状[24]。

其他治疗药物：变应原特异性免疫疗法(AIT)是目前临床唯一能够改变过敏性疾病进程的治疗方法，是指在无法避免患儿接触变应原或药物治疗对患儿无效时，可以考虑采用针对特定变应原的特异性免疫治疗，通过让患儿反复接触变应原提取物，并逐步增加提取物剂量，从而提高患儿对变应原的耐受性，避免或有效减轻患儿对该类变应原的过敏程度。AIT 治疗前应注意通过结合患儿病史及特异性IgE检测、皮肤实验等检测结果确定患儿致敏原[25]。

此外，儿童支气管哮喘的治疗还可以采用免疫调节剂、基因治疗等，临床可根据患儿病情按需使用。

临床治疗儿童支气管哮喘的药物品类众多，但目前仍未达到理想效果。随着医疗技术的不断发展和学界对支气管哮喘病因及发病机制不断探索，定将开发出更为有效的药物用以治疗儿童支气管哮喘。