铁蛋白对多发性骨髓瘤诊断中的临床意义

吴晓颖，俞 晴，陶 怡

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种恶性浆细胞肿瘤，主要表现为不明原因骨痛、反复感染、肾功能不全、贫血，以及病理性骨折等相关器官损害，发病率在血液系统恶性肿瘤中占第二位[1，2]。该病目前还无法完全治愈，是目前预后较差的恶性肿瘤之一，但在疾病早期治疗能显著改善预后[3]，因此对MM的早期诊断显得尤为重要。血清铁蛋白(serum ferritin, SF)作为人体内急性时相反应蛋白，在体内铁缺乏及超负荷时，其水平都有明显改变。近年研究发现，许多恶性肿瘤可以合成和分泌SF，使SF的浓度增高，因此常作为肿瘤标志物用于肿瘤的诊断和疗效观察[4]。SF在急性粒细胞白血病、骨髓异常增生综合征和恶性淋巴瘤等疾病中的水平已有学者进行检测和报道。近年来，大量研究提示SF水平与MM患者的预后有一定关系[5-8]。但MM患者SF水平的研究和报道较少。本研究旨在探讨MM患者血清SF水平的变化规律及临床意义。

1 对象与方法

1.1 对象 选择同济大学附属第十人民医院血液科2016-01至2018-06初治MM患者的32例。排除引起铁蛋白升高的其他因素，包括缺铁性贫血、反复输血、其他血液肿瘤(白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征)、其他实体肿瘤、肝病、心脑血管疾病(冠心病、慢性心力衰竭、急性脑卒中、肺心病急性期)、糖尿病及HIV等可引起SF变化的伴随疾病。其中男14例，女18例；年龄30～80岁，平均(64.06±10.66)岁；分型为IgG型12例(37.50%)，IgA型8例 (25%)，IgD型1例 (3.13%)，κ轻链型2例(6.25%)，λ 轻链型3例(9.37%)，未分型6例(18.75%)；按照国际分期体系(ISS)临床分期，Ⅰ期5例(15.63%)，Ⅱ期7例(21.87%)，Ⅲ期20例(62.5%)。患者均符合国际骨髓瘤工作组(IMWG)诊断标准。选取39例健康志愿者作为对照组，平均年龄(58.33±9.04)岁，其中男29例，女10例。MM组与对照组患者在年龄、性别上差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 检测方法 SF采用罗氏公司提供的化学发光法原装配套试剂，在罗氏411电化学发光全自动免疫分析仪上检测。β2-MG和LDH采用罗氏公司提供的酶法试剂盒，以免疫投射比浊法采用罗氏701全自动生化分析仪进行检测。

1.3 观察指标 收集患者及健康志愿者清晨空腹外周血清4 ml，分装离心5 min后及时检测SF、β2-MG和LDH水平。

2 结 果

2.1 两组SF对比 MM组SF(546.60±427.66)ng/ml明显高于对照组(231.20±111.70)ng/ml，差异有统计学意义(t=4.06，P=0.000)。

2.2 SF的诊断价值 图1可见，MM组SF的AUC为0.75，与AUC=0.5比较，差异有统计学意义(P=0.000，95%置信区间：0.627～0.873)。

图1 多发性骨髓瘤组铁蛋白的ROC曲线

2.3 MM组各检测指标间的相关性 32例MM患者经过169人次住院治疗，定期化疗前SF与β2-MG有正相关关系(r=0.714，P<0.01，图2)；SF水平与LDH水平无明显相关关系(r=0.059，P>0.05，图3)。

2.4 SF水平在不同分期中的比较 MM患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期SF依次为(232.54±129.04)ng/ml、(274.45±271.65)ng/ml、(720.37±431.94)ng/ml，其中，Ⅰ期与Ⅱ期比较无统计学差异，Ⅰ期、Ⅱ期与Ⅲ期均有统计学差异(P=0.014，P=0.011)。

图2 多发性骨髓瘤患者血清铁蛋白与相应血清

图3 多发性骨髓瘤患者血清铁蛋白与相应血清

3 讨 论

MM是以恶性浆细胞增殖为特征的恶性肿瘤，占每年肿瘤新发病例的1%[9]。2008年我国制定了《中国多发性骨髓瘤诊治指南》，经过多年的改进，诊断率逐步提高，但是MM患者发病隐匿，易伴随其他系统临床体征，患者首诊时很难确诊为MM[10]，因此通过一些相关指标的检测，作为诊断MM的辅助指标具有极为重要的临床意义。

SF作为一种糖蛋白，主要由蛋白壳与铁核组成。SF是体内铁的主要贮存场所，分布于全身各组织，主要存在于骨髓及肝、脾等网状内皮系统中，具有重要的生理功能，参与细胞代谢、增殖和免疫调控等多种病理生理过程。SF对体内铁的转运和铁代谢调节具有重要作用[11]。临床研究发现，SF与肿瘤的发生、发展有一定的相关性，多种肿瘤患者癌组织SF均明显高于癌旁组织。因为铁是DNA合成酶和细胞增殖的关键因子。铁超载可通过促进氧化反应，引起DNA损伤以促进肿瘤发生[12]。肿瘤细胞中铁超载可能是由于细胞发生损伤引起SF释放增多所致。

国内外大量研究已证实，肿瘤组织可以合成与分泌SF，在恶性肿瘤患者中SF均有不同程度升高且与病情进展有关[13]。SF水平升高可见于胃癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、白血病等多种恶性肿瘤中[14-16]。因此，SF可作为肿瘤诊断的辅助指标[17]。有些学者认为SF在临床上可用于某些血液病的诊断与鉴别诊断[18]。彭又生等[19]通过对30例MM组与30例健康组比较发现，SF对于MM的辅助诊断有一定参考价值。本研究的结果显示，MM组患者的SF水平明显高于对照组。进一步，采用ROC分析提示SF对于MM诊断有一定的临床意义。MM中SF水平升高可能与在肿瘤发生过程中铁利用率低有关。另外，与正常细胞比较，一些肿瘤细胞SF的成分发生变化，如SF中的含铁量降低，铁蛋白重链的表达发生改变[20-22]。以及一些致癌基因能够调节SF的合成，导致肿瘤患者的SF浓度发生变化。

β2-MG 为小分子球蛋白，属于细胞膜上完整组织相容性抗原 HLA 的一部分，存在于所有有核细胞表面，特别是淋巴细胞和肿瘤细胞[23]。在MM患者中，因肿瘤细胞增殖快，血清β2-MG产生增加，升高程度与肿瘤的增殖程度相关。血清β2-MG作为MM在ISS分期中的指标之一，可以反映MM患者肿瘤负荷，是MM的独立的预后指标[24]。通过记录32例患者初诊及跟踪这些患者多次定期化疗前169人次的SF、β2-MG、LDH水平，并进行相关性比较发现，SF与β2-MG有显著正相关关系，而与LDH无明显相关关系。提示SF可能与MM肿瘤负荷有关。进一步研究发现，Ⅲ期MM患者中SF明显高于Ⅰ期和Ⅱ期MM患者，差异具有统计学意义。提示SF水平能反映MM的肿瘤负荷，SF结合β2-MG对MM患者分期和预后判断有重要价值。

综上所述，MM患者较健康志愿者SF水平明显升高，SF对于MM的辅助诊断有一定的参考价值，SF与血清β2-MG呈明显的正相关，SF可能与MM肿瘤负荷有关，SF结合β2-MG对MM患者分期和预后判断有重要价值。