吲哚美辛栓纳肛降低高风险患者ERCP术后胰腺炎发生率的效果

杨红旗，洪丽莉，郭艳芳，彭 辉，柯有利，张学兰，施俊超，曹济凡

ERCP作为胆胰疾患的微创治疗方式已经被广泛接受，如胆总管结石、胰管结石、胆胰管的良恶性疾病等成为首选方案，逐渐取代外科手术。急性胰腺炎是ERCP术后最常见的并发症，尽管目前医疗水平的高速发展和术者操作技术的日益精湛，但仍不可避免PEP的发生。高风险因素既有患者自身原因，也有与手术操作相关联的因素。虽然PEP 80%～90%为轻症，很少一部分发展为重症胰腺炎，甚至导致死亡，但仍给患者及家属带来极大的病痛折磨，应引起临床上足够重视。非甾体类消炎药(NSAIDs)通过抑制体内前列腺素(PG)合成而产生解热、镇痛及消炎作用，本研究旨在评价术前吲哚美辛栓纳肛对于PEP高风险患者降低PEP发生率的效果。

1 对象与方法

1.1 对象 从2015-03至2017-11对行ERCP手术的住院患者，进行风险因素评估，筛选出PEP高风险患者共计293例。ERCP术前予以告知义务，然后随机分为两组，分别术前30 min给予吲哚美辛栓100 mg纳肛(观察组)，和安慰剂栓剂2.5 g纳肛(对照组)。术者和患者均不知道分组情况。PEP高风险患者具备以下一项或多项条件，如临床怀疑SOD、年龄小于50岁女性、曾有胰腺炎病史和曾有PEP病史等。排除条件：年龄小于18岁、妊娠或哺乳期、对NSAIDs过敏、一周内使用过NSAIDs，4周内有消化道大出血、慢性胰腺炎、胰头癌、胰腺分裂、胆管支架的取出或更换、有胆管括约肌切开病史等。

详细登记两组患者的基本信息，如性别、年龄、术前胆红素、术前胆总管直径、术前血淀粉酶和胆囊切除病史等，同时统计患者的合并症情况。

1.2 方法 两组ERCP手术均由资深医师(>300例/年)完成，操作正规、熟练、轻柔。术前常规地西泮10 mg、山莨菪碱 10 mg、盐酸哌替啶50 mg等肌内注射，口服利多卡因胶浆，同时完成心电监测、持续低流量吸氧等护理。术中选择性的胆管插管，困难性插管采用聪明刀沿胆管方向预切开3～5 mm，只有乳头结石嵌顿时采用针状刀开窗，其他不用针状刀预切开。采用导丝辅助选择性胆管插管，每次导丝进入3～4 cm时，通过透视了解导丝方向，判断插管情况，无需胰管造影。根据结石大小和胆管直径情况，均采用柱状气囊扩张乳头，使用取石网篮和球囊清理胆管。手术结束均放置鼻胆引流管等。术后给予抑酸、抑酶、消炎及补液等处理，观察腹痛和监测术后2 h血清淀粉酶。若出现上腹痛或原有上腹痛症状加重，建议复查血淀粉酶，并行胰腺器官的影像学检查，确定是否PEP。详细记录与ERCP手术相关联的高风险因素，如每例插管次数、插管时间、困难插管例数、插管失败例数、乳头开口预切开例数、胆管直径、胆管支架、导丝进入胰管次数及整个手术完成时间等。

1.3 观察指标 两组分别于术前、术后24 h抽取静脉血，严密观察血清淀粉酶情况，高淀粉酶血症及PEP情况。PEP诊断，满足以下任意2项即可诊断PEP：(1)患者行ERCP后出现的新发腹痛或者原有腹痛加剧；(2)术后24 h血淀粉酶超过正常值上限3倍；(3)因治疗胰腺炎，住院时间至少延长2 d。PEP的严重程度诊断符合cotton诊断共识[1]。

2 结 果

2.1 两组基本特征分析 两组患者一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性(表1)。

表1 两组ERCP患者术前基本资料情况 ±s)

2.2 PEP风险因素 与患者相关PEP风险因素见表2，与手术相关PEP风险因素比较见表3。两组比较差异均无统计学意义。

表2 两组ERCP患者相关的PEP高风险因素比较 (n；%)

表3 两组ERCP手术操作有关的PEP高风险因素比较

2.3 PEP发生率及术后血淀粉酶水平 观察组PEP发生率为4.11%(6/146)，对照组为18.37%(27/147)，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。观察组6例胰腺炎中1例为重度胰腺炎，对照组27例胰腺炎中6例为重度胰腺炎。根据以上数据计算，绝对危险度减少率(ARR)为14%，相对危险度减少率(RRR)为78%，预防1例PEP需要防治的病例数(NNT)为7例。术后24 h血清淀粉酶，观察组为(153.8±81.9)U/L，对照组为(242.2±98.7) U/L，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。无症状高淀粉酶血症共发生132例，其中观察组33例，对照组99例。

2.4 并发症 无术后出血病例，观察组术中小出血9例，对照组为11例，在手术进程中自然控制，均未予处理。无穿孔、死亡病例。

3 讨 论

对于存在高风险因素的患者，PEP发病率可达25%～39%[2]。本研究表明，术前予以吲哚美辛栓纳肛，能显著降低高风险患者PEP发生率，表明对于PEP高风险患者，术前吲哚美辛栓纳肛可以有很好的获益。欧洲胃肠内镜学会(ESGE)和日本肝胆胰腺外科学会(JSHBPS)指南推荐直肠用NSAIDs能够降低ERCP术后胰腺炎的发生率，而且吲哚美辛栓价格低廉、使用方面，100 mg剂量不会导致不良反应[3,4]。

直肠NSAIDs纳肛能够降低PEP发病率，但NSAIDs种类及给药时间的不同，是否会导致疗效不一。NSAIDs栓剂有吲哚美辛栓、双氯芬酸栓两类，在降低PEP上哪种栓剂更具优势？临床上有分歧意见。部分学者从药理学机制上分析，认为双氯芬酸栓更优于吲哚美辛栓，理由是双氯芬酸栓使磷脂酶A2失活，从而抑制了炎性因子的活性，达到减轻炎性反应的作用。Ding等[5]认为，吲哚美辛栓、双氯芬酸栓两种栓剂在降低PEP发生率上具有相同的疗效。关于给药时间，术前还是术后使用，观点也不一致。文献报道术后直肠给药降低ERCP术后胰腺炎的风险为54%，而术前为47%；但是Luo等[6]认为，在高风险患者降低PEP发生率方面，术前给药优于术后给药，与本研究一致。期待权威研究判定两种栓剂的疗效及给药时间。

Inamdar等[7]认为，术前吲哚美辛栓纳肛能够显著降低高风险患者PEP发生率，但是并不适合普通风险患者。本文样本筛选标准为患者本身关联PEP高危因素，如临床怀疑SOD、年龄小于50岁女性、曾有胰腺炎病史和曾有ERCP术后胰腺炎病史等；但是ERCP手术过程也存在导致术后胰腺炎发生的高风险因素，如插管时间、插管困难、胆管插管失败、乳头开口预切开、胰管导丝显影、胆管支架、总操作时间等指标，与传统指南制定的PEP高危因素一致[8]。笔者统计与患者及手术关联的高危因素，两组比较无统计学差异。Meta分析显示，吲哚美辛栓纳肛降低PEP发生风险中高危患者获利最大(59%，P<0.01)，而混杂风险患者与普通风险患者分别为46%和40%(P<0.01)。本文选择存在PEP风险的高危患者为研究对象，为了更大程度地降低PEP的发生率，特别是控制重症胰腺炎的发生。

本文PEP高危患者定义为年龄<50岁女性，与Lankisch等[9]报道吻合，他认为吲哚美辛栓纳肛对于小于60岁患者降低PEP发生具有更好疗效。所有参加研究的患者均执行ERCP术后2 h、24 h血淀粉酶测定，观察组和对照组在术后2 h血淀粉酶、无症状高淀粉酶血症差异有统计学意义(P<0.01)，与meta分析观点一致，认为吲哚美辛栓直肠给药可以降低血淀粉酶的水平(2 h和24 h)，同时降低导致高淀粉酶血症的风险。但是学者Sun等[10]认为吲哚美辛栓直肠给药在降低高淀粉酶血症的风险方面没有统计学差异，与meta分析观点不一致可能是对于高淀粉酶血症的定义和统计学上偏差有关。

综上所述，吲哚美辛栓术前30 min直肠给药，能够显著降低高危患者PEP的发生率，具有安全有效、价格低廉、使用方便的优点，同时显著降低术后血淀粉酶的水平，减少高淀粉酶血症发生及减轻术后腹痛。