心率控制在心力衰竭患者中的临床意义及研究进展

张苏慧，方理刚*

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心率是心力衰竭（简称心衰）治疗中的重要靶点，但心率控制在临床实践中常面临两个问题，一个是哪些类型的心衰患者会获益，另一个是如何提高患者的耐受性。本文通过整理相关循证医学证据，回顾重要的临床试验数据，归纳出：（1）除左心室射血分数（LVEF）降低的心衰（HFrEF）外，控制静息心率还可以使临床稳定的急性心衰、易损期心衰患者获益，但对LVEF 保留的心衰（HFpEF）、心房颤动合并心衰患者作用并尚不明确。（2）伊伐布雷定作为新型窦性心律心率控制药物，可以避免低血压等不良反应，提高患者耐受性，在严格把握适应证的情况下，可能会使患者获益。

心力衰竭（简称心衰）是指任何心脏结构或功能异常导致的心室充盈或射血能力受损的临床综合征［1］，心衰的自然病程以急性加重期与临床缓解期交替出现为特征，伴随着心功能和生活质量逐渐下降。心衰存在不同的分类方式，依据左心室射血分数（LVEF）可分为LVEF 降低的心衰（HFrEF）和LVEF 保留的心衰（HFpEF）；依据心衰发生的时间、速度、严重程度可分为慢性心衰和急性心衰，其中急性心衰发作出院后90 d 内称为易损期［1-2］。

心率是心肌耗氧量的决定性因素，心率增快会导致一些心脏疾病的病死率升高。经典的Framingham 研究数据表明，较快的心率会增加心血管事件风险，尤其会增加心衰和全因死亡风险［3］。在HFrEF 患者中，窦性心律心率＞70 次/min会增加心源性死亡风险和住院率［4］。此外，CHARM 研究长期随访患者的心率变化发现，心率加快与再住院及死亡风险增加相关，明确了在门诊就诊和远程监控技术中严格监控心率的重要性［5］。

在心衰病理、生理机制中，交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）激活是其症状加重、病情反复的主因［6］。具体表现为体内神经内分泌过度激活，作用于心脏和肾脏的β 受体，可引起心肌收缩力增加、耗氧量增加、心率加快、水钠潴留等变化，患者易出现胸闷、憋气、劳力受限或者平卧受限等严重的临床症状和后果。β-受体阻滞剂是HFrEF 治疗的基石，具有抑制神经内分泌激活的作用，对改善患者预后有重要作用。除此之外，目前较为肯定的是，β-受体阻滞剂降低静息心率的效应亦能够使HFrEF 患者获益。一项随访5 年的研究发现，使用β-受体阻滞剂后达到靶剂量或靶心率对HFrEF 患者预后的影响相似，并且当达到靶剂量时，以靶心率为目标可能与更高的长期生存率相关［7］。韩国学者研究发现，心率≥75 次/min 的HFrEF 患者使用最大耐受剂量的比索洛尔降低心率能够逆转左心室重构［8］。因此，在一些对诊断、预后判断、治疗效果评估的指标中，静息心率是一种易测量的生物学标志物，并且是HFrEF 患者的治疗目标［9］。在HFrEF 治疗中，除了传统的β-受体阻滞剂，伊伐布雷定作为一种新型控制心率药物也取得了较好的效果，其作为窦房结起搏细胞的特异性If 离子通道选择性抑制剂，可降低窦性心律患者静息和运动时心率，而不会对心血管系统产生降低血压等影响，同时对机体其他系统的影响也很小［10］。

本文阐述除了HFrEF 之外，控制静息心率在其他类型心衰中的意义，为临床治疗心房颤动（简称房颤）合并心衰、HFpEF、急性心衰以及易损期心衰提供参考。

1 心率在窦性心律合并心衰和房颤合并心衰患者中的意义不同

MAGGIC 研究表明，在窦性心律合并慢性心衰患者中，心率增高会导致病死率、不良事件发生率增加［11］。既往已有较多随机对照试验发现，采用β-受体阻滞剂控制心率，可以降低窦性心律合并HFrEF 患者的病死率，一项发表在2017年的系统评价通过纳入11 个随机对照试验再次证实了这个结论［12］。伊伐布雷定是新型心率控制药物，SHIFT 试验是一项针对其控制心率作用的研究，其纳入标准为心率≥70 次/min且LVEF ≤35%的窦性心律心衰患者，结果显示，相较于通过伊伐布雷定控制心率的患者（70 次/min ≤心率＜72 次/min），未通过药物控制心率的患者（心率≥87 次/min）的主要复合终点风险高2 倍［4］，中国的亚组数据也支持其具有改善中国慢性心衰患者临床预后和心功能的作用［13］。针对心衰患者的CHARM 研究进一步发现，对于不伴房颤的慢性心衰患者，静息心率是预后的独立预测因素，与是否接受β-受体阻滞剂治疗或LVEF 无关［14］。另外，SHIFT 研究也发现，伊伐布雷定可以通过降低心率，减少因心衰恶化导致的再次入院，从而减少住院的经济负担［15］，即使是对于出院后依从性差、未接受伊伐布雷定治疗的患者，仍可以从住院期间的治疗中获益，降低心衰及心血管事件的再住院率，说明即使是短期控制心率，仍可能使窦性心律合并心衰患者获益［16］。

而在房颤患者中，心率的增加似乎并不会使心血管事件发生率显著升高［17］。房颤与心衰相关症状的严重程度相关，在美国纽约心脏学会（NYHA）I 级心衰患者中，房颤的发生率约为10%，而在NYHA Ⅳ级的发生率上升至50%左右［18］。但对于房颤合并心衰患者，控制心率似乎并不能改善其预后。RACE Ⅱ试验纳入了LVEF ≤49%的永久性房颤合并心衰患者，3 年随访结果显示，未严格控制心率（静息心率＜110 次/min）患者与严格控制心率（静息心率＜80 次/min、适度运动中心率＜110 次/min）的患者相比，主要终点事件发生率无明显差异［19］。虽然2016 年欧洲心脏病学会（ESC）指南［20］提出了β-受体阻滞剂、地高辛治疗的心率控制策略，但有研究质疑其在永久性房颤合并HFrEF 患者中的作用。其研究结果显示，接受β-受体阻滞剂治疗的房颤患者，其生存率和再次住院率的获益不如窦性心律合并心衰患者［21］。相似的结果也出现在MAGGIC 研究中，心率对房颤合并心衰患者的预后没有预测价值［11］。但该问题仍存在争议，首先有学者质疑MAGGIC 研究纳入的研究对象中，能够耐受β-受体阻滞剂的患者本身比不能耐受者更健康，由于基线情况不同，导致接受β-受体阻滞剂治疗的房颤合并HFrEF 患者比未接受治疗的患者3 年后生存率高。同样瑞典的一项大型心衰研究（n=18858）结果显示，在快速房颤合并心衰患者中，相比于心率≤60 次/min 患者，心率＞100 次/min 患者的全因病死率明显增加，并且发现β-受体阻滞剂可以减少房颤合并心衰患者病死率，虽然该研究在讨论中说明研究结果与既往结果不同，但未能进一步分析其中的原因，只是提出需要更深入的研究［22］。

2 HFpEF 患者降低心率不能改善临床表现

HFpEF 又称舒张性心衰，常伴随左心室松弛功能不良和顺应性降低。一项纳入6 项原始研究包括14054 例HFpEF 患者的系统评价显示，窦性心律患者心率每增加10 次/min，全因死亡风险增加1.04，心血管死亡风险增加1.06，心衰住院风险增加1.05，提示心率增快是窦性心律合并HFpEF 患者不良结局的重要危险因素［23］。适当的心室舒张期是保障心室灌注和冠状动脉灌注的条件，通过降低心率从而延长舒张期，理论上是改善HFpEF 症状的一种潜在的治疗策略，但降低心率是否对HFpEF 患者有益，目前仍存在争议［24］。一项系统评价纳入的随机对照研究中β-受体阻滞剂并不显著降低HFpEF 患者病死率，同时该系统评价提示无论在队列研究还是随机对照研究中，β-受体阻滞剂均不能降低HFpEF 患者的住院率［25］。虽然该系统评价纳入的队列研究的结果提示β-受体阻滞剂有潜在改善生存率的可能，但由于既往普遍认为β-受体阻滞剂可使HFpEF 患者受益是因为其对快速性心律失常及高血压的保护作用，研究人员并未将β-受体阻滞剂降低的心率纳入影响因素中进行分析。同时在HFpEF 小鼠模型研究中，β-受体阻滞剂对生存率的改善可能是因为其抗炎及抗氧化作用，而非降低心率［26］。目前评估伊伐布雷定对HFpEF 患者影响的最大研究是EDIFY 试验，此随机对照试验将安慰剂作为对照，纳入对象为心率≥70 次/min、N 末端B 型脑钠肽前体（NT-proBNP）≥220 pg/ml 且LVEF ≥45%的患者，最终共纳入179 例患者，结果显示，伊伐布雷定有效降低了心率，但是并未改善通过多普勒测量的舒张早期左房室瓣血流速度（E）与舒张早期左房室瓣环运动速度（E'）比值（E/E'）、6 min 步行试验（6MWT）结果和血浆NT-proBNP［27］。总之，目前还没有证据表明降低HFpEF 患者的心率可以作为一个治疗靶点，也没有证据说明伊伐布雷定可以改善此类患者的预后。

3 心率可能是急性心衰的治疗靶点

急性心衰患者中，心率加快可能是机体的一种快速代偿反应，也可能会导致心衰恶化，因此逐渐成为一种新的治疗靶点［28］，与慢性心衰患者相比，急性心衰患者的基础心率常更高［29］。既往研究显示，如果急性心衰患者在住院期间心率降低＞27 次/min 时，全因死亡以及再住院的发生率明显降低；同时提出临床稳定期和即将出院时是心率控制的关键阶段，应密切监测并控制心率［30］。虽然控制急性心衰患者的心率能够明确获益，但在临床实践中心率控制却不尽人意，一项欧洲研究显示，尽管＞80%的患者应用β-受体阻滞剂，但只有＜25%的患者达到既定的目标剂量，＜50%的急性心衰患者在出院前达到目标心率（＜70 次/min）［31］，限制了患者从控制心率中获益。

急性心衰治疗时常应用多巴酚丁胺作为正性肌力药，但常导致心率增加［32］；β-受体阻滞剂或Ⅳ类抗心律失常药物虽然被应用于对抗心动过速，但由于低血压等不良反应，降低了患者的依从性，限制了控制心率药物在急性心衰患者中的应用，而伊伐布雷定作为对抗正性肌力药引起的窦性心动过速具有显著优势［33］；此外，伊伐布雷定可以安全有效地降低急性失代偿性心衰患者的心率，并且降低的心率与NYHA分级和NT-proBNP 的改善相关［34］。一项关于伊伐布雷定的小型临床试验纳入了10 例平均心率为70 次/min 的急性失代偿性心衰患者，在未接受正性肌力药的情况下得出上述结论［34］，另一项纳入29 例患者的回顾性研究也支持此结论［35］。同时来自德国、美国和南非的文献报道也发现，急性围生期心肌病患者在诊断后立即接受伊伐布雷定治疗，逐步滴定剂量至心率降低并维持在最佳范围，随访24 周后患者LVEF 明显上升甚至恢复正常，绝大部分患者的心功能及临床症状得到改善［36］。综上，通过控制心率可以使急性心衰患者获益，但临床应用常受限于无法耐受β-受体阻滞剂的不良反应，伊伐布雷定可以作为控制心率的备选用药，但目前仍缺少高质量的研究，需要进一步验证。

4 易损期心衰心率控制的意义

易损期心衰患者再住院的风险较高，可能与以下因素有关：未优化住院期间的治疗方案；家庭护理不充分；依从性不足；病情处于进展阶段［37］。ASCEND-HF 试验结果表明，相比于HFrEF 稳定期患者来说，急性失代偿性心力衰竭发作后的患者有一个相对较高的心率（≥70 次/min），并且与病死率增加相关［38］。因此，对于慢性心衰近期急性加重的患者，控制出院后心率可能有意义。SHIFT 研究的因果分析发现，从易损期的早期开始，长期应用伊伐布雷定可以降低1、2、3 个月的易损期心衰患者的再住院率，同时发现出院时应用伊伐布雷定降低心率，能够改善心肌耗能及耗氧，从而降低出院后复发的风险［39］。因此，在出院后早期，应用伊伐布雷定降低心率，可能有助于改善易损期心衰患者的近期预后。

5 小结及展望

综上所述，能否通过控制心率改善心衰患者的预后，取决于心衰类型、病因和心衰治疗阶段。对于处于稳定期的窦性心律合并HFrEF 患者，心率应当作为治疗靶点。同时对于临床症状趋于稳定的急性心衰患者以及易损期心衰患者，控制心率可能会使其获益，但需要更多循证医学证据。在房颤合并心衰患者中，心率是否应当作为治疗靶点仍存在争议，特别是控制心率与不良心血管事件的关系仍不确定，需要更深入的研究。而在HFpEF 患者中，尚无明确证据支持控制心率能改善预后。

在明确可以从控制心率中获益的心衰类型中，患者的耐受性是一个重要问题，其直接影响心率控制达标率，并进一步影响预后。传统的β-受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂虽然可以有效控制心率，但常存在降低血压等不良反应，限制了患者从控制心率中获益。而伊伐布雷定作为心脏窦房结起搏电流If 的一种选择性特异性抑制剂，可以相对特异性地控制心率，减少不良反应，提高患者的依从性，具有良好的应用前景，但目前仍需要更多的研究验证其效果，临床医生应当严格把握用药指征。

总之，心率控制在不同心衰类型患者中发挥的作用不尽相同，需要临床医生结合患者的具体病情，制定个体化的心率治疗目标，选择合适的用药方案，同时在未来积极进行更多的临床试验，特别是更符合临床实践的真实世界研究。

作者贡献：张苏慧进行文献、资料的收集、整理，撰写论文，同时对论文进行修订；方理刚进行论文的构思与设计，同时负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。