糖尿病相关治疗对认知功能影响的研究进展

魏魏，陆媛

本文价值与局限性：

本文价值：痴呆及轻度认知功能障碍已经严重影响人群的健康，但尚未找到认知功能障碍确切有效的治疗方法，给社会和患者造成巨大的损伤。本文通过探讨糖尿病相关治疗对认知功能的影响，为糖尿病合并认知功能障碍的患者提供有益的借鉴，同时为探索新的认知功能障碍治疗方法提供思路。

本文局限性：目前研究糖尿病相关治疗对认知功能影响的文献中动物实验较多，缺乏高质量的大规模、多中心的人群试验研究，部分研究结论争议较大，尚待进一步的研究来明确。

随着人口老龄化加重，痴呆与轻度认知功能障碍（MCI）日益成为影响人们健康的慢性疾病。痴呆是一种以获得性认知功能损害为核心，并导致患者日常生活、社会交往和工作能力明显减退的综合征，包括以阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VD）为主的多种痴呆类型。MCI 是指患者具有主观或客观的记忆或认知功能损害，但日常生活能力未受到明显影响，介于正常老化与痴呆间的临床状态［1］。世界卫生组织估计全球65 岁以上老年人群AD 的患病率为4%～7%，2001年全世界有超过2000 万人患有痴呆症，预计到2040 年将超过8000 万［2］。

有研究表明糖尿病是认知功能障碍的独立危险因素［3］。糖尿病患者较非糖尿病患者更容易出现认知功能障碍，可同时引起血管性认知功能障碍和神经退行性改变，与健康对照组相比，所有类型的痴呆风险增加73%，其中AD 风险增加56%，VD 风险增加127%［4-5］。在糖尿病对非遗忘型MCI 导致痴呆影响风险的流行病学调查中，MCI 患者合并糖尿病比不合并者更容易发展为AD［6］。而AD 和糖尿病共同具有胰岛素抵抗、代谢紊乱、氧化应激增强、糖原合成酶过度活化、蛋白磷酸化失调等特征［7］，因此糖尿病患者进行日常饮食、运动、药物等相关治疗可能对患者的认知功能产生潜在影响，本文对国内外相关研究进行综述，重点探讨糖尿病药物治疗对认知功能的影响，以期为糖尿病患者合并认知功能障碍治疗提供有益的证据，为下一步治疗和研究提供思路和借鉴。

1 糖尿病患者认知功能障碍的特点

1 型糖尿病和2 型糖尿病均与认知功能损害有关，且2型糖尿病与认知功能损害关联更强［8］。糖尿病可引起中老年患者与其年龄不相符的认知区域损害，荟萃分析发现，与非糖尿病对照组相比，2 型糖尿病患者认知功能测试结果更差，2 型糖尿病患者运动功能、执行功能、加工速度受损最大［9］。MANSCHOT 等［10］对122 例2 型糖尿病患者、40 例1 型糖尿病患者及61 例健康对照者进行研究发现，2 型糖尿病患者的注意、执行、信息处理速度及记忆功能下降。

2 糖尿病相关治疗对认知功能影响

2.1 饮食治疗 糖尿病患者在总量控制的前提下，可适当关注饮食对认知功能的影响。地中海饮食以高摄入水果、蔬菜、谷类、鱼类、坚果和橄榄油为特征，流行病学研究和临床试验证明，地中海饮食可降低癌症、代谢综合征、血管疾病以及痴呆发病率［11］。

增加摄入主要存在于油性鱼类中的两种ω-3 多不饱和脂肪酸：二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）可降低认知功能下降和痴呆的发病率［12］。叶酸也被证明可以预防内侧颞叶萎缩，体内叶酸水平越高，任何类型MCI 转化为痴呆的风险就越小［13］。含多酚类食物有助于脑健康和保持老年认知功能，一项大规模流行病学研究显示高摄入蓝莓、草莓和黑莓等富含花青素多酚的浆果类水果可延缓认知功能老化2.5 年［14］。

2.2 运动治疗 研究表明运动通过改变可塑性神经元学习记忆机制对大脑健康产生直接的作用，可预防与年龄有关的认知和脑功能退化，减少年龄相关性脑萎缩［15］。通过运动可提高脑血流量，降低糖化血红蛋白水平，改善血脂水平进而改善认知功能，改善大脑的可塑性，促进大脑神经元代谢，减缓机体和认知衰老［16］。一项涉及1500 例受试者的荟萃分析发现体育锻炼能提高MCI 患者的整体认知能力［17］。

有研究招募2 型糖尿病患者参加为期6 个月的特定瑜伽训练，其在意识、语言、记忆、语言流畅、视觉空间域等认知检查中获得更高的得分，显示运动干预对2 型糖尿病患者整体认知功能有积极影响［18］；有研究运用“心理与阻力训练研究”发现对减少MCI 有效［19］。另有研究者设计了为期12周的阻力训练运动计划，受试者参加了至少90%的训练课程，应用简易智力状态检查量表（MMSE）测量未发现运动训练在认知表现上具有显著的益处［20］，但这些受试者在12 周干预后具有更佳的注意力和反应［21］。

因此，运动疗法被普遍认为可以改善血糖并有助于改善认知功能，但运动的方式、强度、时长等因素对认知功能的具体影响尚未明确，可进一步细化运动干预手段。

2.3 药物治疗 糖尿病药物治疗是控制糖尿病的核心手段，IDEA 研究在2169 例2 型糖尿病老年患者中分别给予强化治疗和常规治疗，显示强化治疗组有更好的血糖控制，同时随访6 年有更少的患者出现认知功能下降［22］。

2.3.1 二甲双胍 二甲双胍作为2型糖尿病的一线降糖药物，在临床上广泛应用。PINTANA 等［23］研究认为二甲双胍能有效改善外周胰岛素的敏感性，防止脑线粒体功能障碍，恢复学习行为。二甲双胍还可以促进外周组织对葡萄糖的摄取，减少胰岛素水平，减轻炎性反应和血栓形成，降低代谢综合征和2 型糖尿病的风险［24］。在自发性糖尿病伴高胰岛素血症小鼠模型中，二甲双胍治疗6周后可减少淀粉样蛋白-β（Aβ）跨血-脑脊液屏障流入，明显改善记忆障碍［25］。有研究表明二甲双胍长期治疗可降低认知功能衰退的风险［26］；二甲双胍联合有氧运动3 个月，对2 型糖尿病患者认知功能改善作用更明显［27］；最新的国内研究显示二甲双胍联合多奈哌齐干预1 年后可改善非痴呆型血管性认知障碍合并糖代谢异常患者的认知水平［28］。据一项纳入12.7 万例非痴呆人群的大型观察性研究显示，口服二甲双胍可以降低2 型糖尿病患者痴呆的患病风险［29］。

但IMFELD 等［30］回顾性研究显示长期使用二甲双胍患者较不使用者患AD 的风险更髙，可能由于服用二甲双胍的患者维生素B12吸收减少，而维生素B12缺乏被认为是认知功能衰退的重要原因，因此，有研究认为补充维生素B12可能减轻二甲双胍诱导的维生素B12缺乏，并可能改善认知［31］。

总体而言，二甲双胍损害认知功能的相关研究样本量较小且维生素B12缺乏影响因素较多，多数研究包括多项大样本观察性研究认为二甲双胍对认知功能起到改善作用，证据级别可信度更高。因此，二甲双胍更有可能改善认知功能，但目前相关作用机制并未明确，有待进一步的研究。

2.3.2 磺脲类 在磺脲类药物中格列本脲和格列吡嗪已被证明是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂［32］，而mTOR 通路在记忆学习和在包括AD 在内的神经退行性疾病中具有重要作用，因此此类药物可能有利于糖尿病患者预防认知功能衰退。在自发性糖尿病合并高胰岛素血症小鼠模型中格列本脲被发现可恢复脑内海马突触的可塑性、使血-脑脊液屏障正常化并改善记忆功能［25］。有研究显示，格列苯脲可减少神经元抗体诱导的突触损伤，延缓AD 患者认知下降进展［33］。但上述IMFELD 等［30］回顾性研究显示长期使用磺脲类药物不具有改变AD 相关发病风险的作用。总体而言，磺脲类药物在动物实验中显示其改善认知的价值，但临床试验较少，有待高质量的研究来明确。

2.3.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂与认知功能的研究较少，有研究显示阿卡波糖联合多奈哌齐对50 例非痴呆型血管性认知障碍合并糖代谢异常患者干预1 年后未产生改善认知功能作用［28］。α-葡萄糖苷酶抑制剂作为控制餐后血糖的常用药物，对亚洲人群具有较高的临床价值，建议对此类药物行进一步研究，明确与认知功能的关系。

2.3.4 噻唑烷二酮类药物 噻唑烷二酮类药物通过激动过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ），增加胰岛素敏感性，目前吡格列酮在临床应用较多。

吡咯列酮能够降低糖尿病大鼠海马、下丘脑组织局部11β-HSD1 表达水平，改善高血糖诱导的大鼠认知功能水平［34］。有研究表明吡格列酮改善AD 早期阶段认知功能［35］，能够诱导认知功能的改善，提示吡格列酮可能是2 型糖尿病AD 患者的一种有效治疗方法［36］。有研究纳入2 型糖尿病MCI 患者66 例，在吡格列酮治疗2 年后蒙特利尔认知评估（MoCA）量表评分和MMSE 评分显著增加；吡格列酮能延缓2 型糖尿病患者认知功能减退，但需要长时间治疗［37］。台湾一项纳入20 万糖尿病患者的回顾性研究显示，二甲双胍合并吡格列酮组合相较二甲双胍合并磺脲类组合能显著降低痴呆风险，相较二甲双胍合并其他降糖药物组合也有降低痴呆风险趋势［38］。

吡格列酮作为二线降糖用药，临床使用较少，其效果有待进行大样本干预性研究进行明确。

2.3.5 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物和二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂 GLP-1 是由肠道L 细胞分泌的肽类激素，以葡萄糖依赖方式促进胰岛β 细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α 细胞分泌胰高血糖素而降低血糖。GLP-1 也可在脑内产生，并且可与海马区及大脑皮质椎体细胞上的GLP-1 受体结合而发挥神经保护作用，可以维持突触完整性，减少Aβ 的沉积，抑制炎性反应［39］。目前有3 种GLP-1 激动剂代表药物：（1）艾塞那肽；（2）利拉鲁肽；（3）利西拉来。

艾塞那肽被发现能改善糖尿病相关AD 啮齿类动物模型的神经退行性变［40］。有研究纳入230 例MCI 或早期AD 患者，给予艾塞那肽，进行为期3 年的随机双盲临床试验，通过评估量表、磁共振和生物标记物检测，显示可改善患者认知功能［41］。

利拉鲁肽在糖尿病小鼠模式中可预防糖尿病小鼠年龄相关的tau 蛋白过度磷酸化、逆转记忆障碍、减少斑块负荷、增强突触可塑性［42］。在一个为期26 周的随机双盲试验中证明利拉鲁肽可预防AD 患者的葡萄糖代谢衰退，对认知功能障碍、突触功能障碍和疾病演变有效［43］。国内有研究对60 例2 型糖尿病合并AD 患者，在常规治疗的基础上加用利拉鲁肽，治疗6 个月后MMSE 评分较治疗前显著升高，患者的认知功能显著改善［44］。另有研究纳入82 例2 型糖尿病患者，连续应用利拉鲁肽12 周，结果显示可改善2 型糖尿病患者认知功能、MoCA 量表评分显著提高，认知改善率高达44.2%，并可降低患者体质量与腰围，减少患者体内血清Aβ 水平［45］。

利西拉来在AD 小鼠模型中和利拉鲁肽具有等效的神经保护作用，可以预防与Aβ 有关的突触可塑性与空间记忆损害［46］。

二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂，通过抑制DDP-4 对GLP-1的分解，提高体内 GLP-1 水平，从而达到控制血糖效果，代表药物为维格列汀和西格列汀。维格列汀和西格列汀能增加脑GLP-1 水平，减少神经元胰岛素受体磷酸化，恢复脑线粒体功能，减轻高脂诱导的认知功能障碍，改善学习和记忆障碍［47］。研究证实DPP-4 抑制剂可改善AD 小鼠认知及记忆能力，且这种改善作用存在剂量依赖性［48］。

以上两类药物作为近年来糖尿病治疗领域的新药，得到了越来越多的重视，且从已有的研究结果来看，值得进行更加深入的研究，为改善认知功能提供全新的途径。

2.3.6 胰岛素和鼻内胰岛素 胰岛素对认知功能具有一定的作用，理论上应用胰岛素可以改善糖尿病患者的认知功能。黄文湧等［49］的研究显示，胰岛素治疗组的定向力、即时记忆力得分高于未治疗组和非胰岛素治疗组。但有多项研究发现，胰岛素治疗可引起认知功能明显下降，2 型糖尿病患者使用胰岛素治疗较口服药物和饮食疗法更容易引起语言和视觉记忆的下降。日本一项糖尿病人群研究，在调整年龄、性别、糖化血红蛋白（HbA1c）和糖尿病病程的影响后，发现使用胰岛素治疗的2 型糖尿病患者注意力和学习能力下降最明显［50］。

鼻内胰岛素给药可能有治疗益处而无外周低血糖的风险，对1 型糖尿病患者也许是更有前途的提高认知功能的方法［51］。临床资料显示鼻内低剂量胰岛素可改善老年动物记忆能力，改善大鼠海马tau 蛋白过度磷酸化状态［52］。有研究报道鼻内胰岛素给药能改善早期AD 认知障碍［53］。一项临床试验对AD 或遗忘型MCI 患者进行4 个月两个剂量（每天20 U 或40 U）的鼻内胰岛素治疗，发现低剂量胰岛素可改善延迟记忆，且两种剂量都保护了患者履行日常功能的能力［54］。

胰岛素对认知功能影响的研究结果不尽一致，目前争议较多。而鼻内胰岛素给药减少了外周低血糖的风险，成为1 型糖尿病患者可能改善认知功能的重要途径，值得进一步研究。

3 总结

地中海饮食及多摄入含ω-3 多不饱和脂肪酸、叶酸、花青素等丰富的食物被认为有利于改善认知功能［55］，建议糖尿病患者在条件许可的情况下可适量增加相关食物的摄入。运动疗法被普遍认为可改善特定认知功能［56］，体力活动（PA）在认知功能障碍的干预领域得到越来越多重视，下阶段明确运动干预的方式、强度、持续时间对认知功能的影响将是研究的重点［57］。多数研究认为二甲双胍有改善认知功能的作用，但已有的实验研究尚不足以解释相关作用机制；二甲双胍合并吡格列酮的组合被发现可降低痴呆的风险［38］，有必要进一步验证。GLP-1 类似物和鼻内胰岛素给药被认为最有可能改善糖尿病患者认知的治疗方法，且进行了多项的研究，在多项动物实验和临床试验中证实了对其认知功能的改善作用［41，54］，可在将来的研究中重点关注。

糖尿病的控制依赖于饮食、运动、药物的综合防治，并与血糖、临床并发症等因素相互作用，综合影响患者的认知功能；痴呆与MCI 诊断均需要通过病史采集或神经心理量表进行评估，血液和尿液的标志物检测目前仍处于研究探索阶段，脑脊液和磁共振检查存在有创性或费用较高的不足［58］，客观上造成难以进行简便高效的效果评价；部分研究缺乏对照组或样本量较少［28］，以上因素均可能影响研究结果，从而造成诸如磺脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素等药物对认知功能作用的争议，不能确定上述药物对认知功能的改善功能。

目前，迫切需要找到可反映AD 中枢神经系统病理生理的基本特点、具有高灵敏度和高特异度、能对于早期AD 诊断同样有效、可确认AD 的严重程度、指导治疗、易于检查、价格低廉的检测方法［59］，为相关研究和治疗提供依据；另一方面，目前临床上除了胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐和兴奋性氨基酸受体拮抗剂盐酸美金刚等少数药物可部分改善认知功能障碍外［60］，尚未找到治疗痴呆与认知功能障碍确切有效的方法，糖尿病作为与其密切相关的一种疾病，相关治疗方案有人数众多的患者群体，为跨地区、多中心、分层次的前瞻性临床试验提供便利条件，期待能在其中找到合适的切入点，为广大认知障碍人群提供更有价值的指导。

作者贡献：魏魏进行文章的构思与设计、文献整理、撰写论文；陆媛进行论文整体思路指导和修改；魏魏、陆媛对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。