α1受体阻滞剂在输尿管结石中的研究进展

雷 容 刘杨文易 张 克 颜汝平

昆明医科大学第二附属医院泌尿外科 云南省泌尿外科研究所，云南昆明 650000

输尿管结石是泌尿外科的常见疾病之一，其发病率为5%～10%。输尿管结石发病率具有分布不均的特点，从全球来看西半球高于东半球，在我国则呈南方高于北方的分布[1]。输尿管结石的发病率还具有性别分布差异，男性较女性要高。输尿管结石是一种常见的外科急症，疼痛剧烈患者常难以耐受。其疼痛被认为与结石引起的急性梗阻相关，梗阻的尿液无法顺利排出导致肾积水，肾积水则进一步引起肾包膜紧张导致疼痛；同时结石刺激诱发输尿管的过度蠕动以及平滑肌痉挛也是引起疼痛的重要原因。

1 输尿管组织生理及受体分布

输尿管是腹膜后器官，负责把尿液从肾脏输送到膀胱。输尿管上有交感、副交感、氮能以及自主神经的分布，因此有丰富的受体，不同受体介导着不同的生理作用。其中与输尿管收缩相关的受体主要有α 受体、M 受体、磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）、前列腺素F2α 受体，其中又以α 受体占据主要优势[2]。α 受体在输尿管整段都有分布，其分布密度从近端到远端逐渐增高，在输尿管远端和壁间段有着最高的分布密度。α 受体中又以α1受体发挥主要作用，α1受体有三种亚型（α1a、α1b、α1d），三种亚型在输尿管全长均有分布，但分布情况则不尽相同。有研究对输尿管全长进行免疫组化染色，发现下段输尿管的α1a、α1b、α1d受体密度均高于中上段[3]。但α1d受体亚型在数量上占优势，在输尿管收缩上却不是最强。还有研究利用非选择α1受体阻滞剂、选择性α1a受体阻滞剂、选择性α1d受体阻滞剂分别去阻滞去氧肾上腺素诱导的收缩，虽然三种阻滞剂均能阻滞诱发的收缩，但α1d受体阻滞剂收缩效果却最弱，分布少的α1a受体阻滞剂反而表现出最强的收缩效果[4]。

2 α1受体阻滞剂药物

α1受体阻滞剂可分为选择性和非选择性，又可根据选择性强弱分为高选择性（坦索罗辛、西洛多辛）和一般选择性（特拉唑嗪、多沙唑嗪）。一般选择性α1受体阻滞剂在缓解下尿路症状（lower urinarytract symptoms，LUTS）要优于高选择性α1受体阻滞剂，高选择性α1受体阻滞剂在输尿管排石中的作用则强于一般选择性α1受体阻滞剂[5]。其原理为高选择性α1受体阻滞剂主要作用于输尿管平滑肌部位的α1受体，能最大限度地松弛输尿管平滑肌。

3 α1受体阻滞剂在输尿管结石中的应用

α1受体在输尿管平滑肌上丰富的分布及其介导的输尿管收缩，使得α1受体阻滞剂在输尿管结石中有优秀的应用价值。α1受体阻滞剂可以控制输尿管平滑肌的痉挛以及减弱平滑肌的收缩，从而减轻结石的梗阻症状，同时松弛平滑肌利于结石的排出。其具体作用机制目前仍不清楚，有学者认为可能与磷酯酶C、三磷酸肌醇、二酰甘油等信号通路相关[2]。2002 年Cervenàkov 等[6]最早尝试运用α1受体阻滞剂来促进输尿管结石的排出，约80.4%的患者从中获益，结石排出速度明显加快。自此后α1受体阻滞剂的应用越来越多，目前主要运用于药物排石治疗（medical expulsive therapy，MET）、体外震波碎石（ESWL）后的辅助排石[7]以及在输尿管镜围术期中的应用。

3.1 药物排石治疗（MET）

输尿管结石在疼痛被充分控制，又无明显感染指征时可以考虑药物排石治疗。常用的药物包括α1受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂-5（phosphodiesterase-5，PED-5）等，其中又因α1受体阻滞剂效果最强且副作用小而被临床广泛使用。多项RCT 研究表明α1受体阻滞剂可以促进输尿管的排石进程，降低止痛药物的使用剂量[8]。在2007 年EAU 和AUA 输尿管结石指南合作工作组对MET 进行了一项meta 分析得出相同的结论，并将α1受体阻滞剂排石治疗写入了指南。α1受体阻滞剂的作用原理主要有以下几点：①抑制输尿管的痉挛收缩，松弛平滑肌，但并不影响生理蠕动。②α受体在输尿管的分布由上到下逐渐增高，形成的压力差促进结石排出。③作用于膀胱颈、膀胱三角区、前列腺部尿道的α1d和α1a受体，抑制平滑肌痉挛改善下尿路症状，促进结石排出。近年来的研究发现钙通道拮抗剂在输尿管结石中的作用微乎其微，副作用风险却较高，因此更巩固了α1受体阻滞剂在MET 中的地位。国内还有学者把中医与α1受体阻滞剂的排石作用相结合，进一步扩展了α1受体阻滞剂的应用范围[9]。关于α1受体阻滞剂运用指征及运用时间各国有不同标准，但基本都是用于无感染的下段结石，欧美推荐5 ～10 mm 的结石运用排石治疗，排石周期为4 ～6 周[10]。基于人种差异以及笔者的体会，欧美标准不适用于国人，国内学者认为6 mm以下的结石可以采取排石治疗，两周后复查积水情况，排石效果不理想则需进一步外科干预。

3.2 体外震波碎石（ESWL）后的辅助排石

体外冲击波碎石从20 世纪80 年代开始用于肾结石、输尿管结石的治疗，虽然清石率、清石效果不及输尿管镜，但ESWL 在泌尿系结石的治疗中仍占据重要地位。其主要优势在于价格低、不需要住院治疗，因此患者更偏爱ESWL，对于简单的输尿管结石ESWL 同样具有不错的治疗效果[11]。但碎石结束后输尿管中碎石的堆积给患者造成很大痛苦，严重者形成石街，甚至造成肾功能损伤。陈卫红等[12]在52 例体外冲击波碎石术后的患者中运用α1受体阻滞剂，发现α1受体阻滞剂缩短了排石时间并且降低了肾绞痛的发生率。排石药物有多种，一项对α1受体阻滞剂、硝苯地平、茯汤、Rowatinex、Uriston 对于震波后排石作用的比较，结果表明α1受体阻滞剂有最好的排石效果以及最佳的安全性。Li 等[13]的一项Meta 分析也表明α1受体阻滞剂能促进ESWL 后的结石排出率（P＜0.00001），显著缩短结石的排出时间（P=0.0001），并且降低患者疼痛视觉模拟评分（P=0.001）。Li 等[13]还进一步探究了剂量与效果的关系，在0.4 mg 坦索罗辛组中能促进结石排出，而0.2 mg 坦索罗辛组则与安慰剂对照组没有差异，这提示α1受体阻滞剂的排石作用需建立在足够的药物剂量上。α1受体阻滞剂除了促使结石排出，还能减少震波术后腰痛的发生率，降低石街出现几率[13]。关于α1受体阻滞剂使用时间尚缺乏统一标准，目前推崇至少运用两周，后续再根据排石效果进行调整。α1受体阻滞剂能使震波碎石后的患者获益，但要足量规律用药并定期复查，如若排石效果不佳则需再次震波或手术干预。

3.3 输尿管结石围术期中的应用

随着科技以及医疗设备的发展，输尿管镜的运用越来越普遍。输尿管镜手术损伤小、恢复快、住院时间短，但在手术过程中遇到输尿管狭窄、痉挛、抱镜、收缩等，会降低手术入镜成功率，初始置入成功率约87.1%。为提高置镜成功率，目前常术前置入双J管来预扩张输尿管以提高置入成功率，同时术后置入双J管引流尿液，辅助排石。但双J管的使用会增加医疗支出和感染概率，出现双J管综合征、间质膀胱炎等并发症。

近年来快速康复理念（fast-track surgery，FTS）备受医疗工作者关注，其缩短住院时间、加快术后康复、降低费用的核心促使大家不断探索。输尿管镜手术无管化非常契合快速康复理念，平秦榕等[14]在肾结石术后进行了无管化的探索。但该研究中发现无管化组术后第1 天腰腹部疼痛率要高于置管组，最终结石清除率也低于置管组。因此有学者将α1受体阻滞剂引入无管化研究，想利用其解痉舒张作用来缓解疼痛以及提高结石清除率。一项研究比较了双J 管置入1 周、置入2 周、α 受体和M受体阻滞剂联用1 周、联用2 周的软镜通道鞘置入成功率，结果显示双J 管组与药物联用组置鞘成功率明显高于对照组，并且α 受体和M 受体联用组可达到与留置双J 管同等的效果。周毅等[15]也进行了一项α1受体阻滞剂在输尿管镜术后无管化的研究，研究发现患者术后血尿的发生率与同期留置双J 管基本相同，但持续时间缩短，腰痛、下腹区疼痛、尿频、尿急、发热及排尿终末痛发生率都要低于留置双J 管组。但我们不能盲目的追求无管化，在有留置双J 管指征时应果断应用双J 管。对于那些必须留置双J 管的患者，大多数都会出现双J 管综合征，临床上常采用α1受体阻滞剂与M 受体阻滞剂。α1受体阻滞剂能扩张输尿管管腔，减少支架置入后的痉挛和蠕动；同时对膀胱颈和男性的前列腺平滑肌也有作用，可以减小排尿阻力和排尿压力[16]。M 受体阻滞剂则减轻逼尿肌过度活动和不自主的膀胱收缩，两药联用可以有效缓解双J 管综合征[17]。α1受体阻滞剂的无管化还有更佳的成本效益，双J 管组的花费约为α1受体阻滞剂的30 倍。此外α1受体阻滞剂的无管化应用避免了双J 管的置入，节省了手术时间[18]。α1受体阻滞剂在输尿管围术期有很广的应用范围，术前利用其松弛输尿管的作用提高置鞘成功率；术后利用其扩张输尿管的作用，筛选合适患者进行无管化，避免双J 管综合征同时减低患者的经济负担：对必须留置双J 管的患者，α1受体阻滞剂与M 受体阻滞剂的联用亦能有效缓解双J 管综合征。

4 小结

虽然大量的小样本研究表明α1受体阻滞剂能促进输尿管结石的排出，但近年来的几项研究质疑了α1受体阻滞剂的排石作用[19-20]，认为α1受体阻滞剂不能促使结石排出。不过有学者对这几项研究纳入的结石大小、结局评价提出了质疑。Ye 等[21]针对这些质疑开展的一项多中心、随机、双盲和安慰剂对照研究则证明α1受体阻滞剂在5 mm 以上的结石中具有促排作用，小于5 mm 的结石则无统计学意义。基于最新的报道，各国指南对α1受体阻滞剂也进行了重新审视，EAU 将α1受体阻滞剂的证据等级降至C 级[10]。关于α1受体阻滞剂的作用，期待后续更多设计优良的多中心、随机、双盲和安慰剂对照研究来加以佐证。

综合目前文献报道，α1受体阻滞剂在输尿管结石治疗中具有良好应用价值。α1受体阻滞剂可促进6 mm 以下小结石的自发排出，也可提高ESWL 后患者的排石成功率并减少患者的排石痛苦，在输尿管结石无管化应用中与M 受体阻滞剂联用还能有效缓解双J管综合征。就目前的报道与临床经验来看，α1受体阻滞剂对输尿管结石患者是有益的，临床中可以选用。