丹参治疗脓毒症的研究进展*

孔庆寅 石 怡 陈 伟

（上海中医药大学附属龙华医院，上海 200030）

脓毒症是由感染引起宿主反应失调造成的危及生命的器官功能损伤的一类临床综合征［1］。其主要病理生理学改变是免疫抑制引起的细菌、病毒或真菌感染［2］。脓毒症病情进展迅速，发病及死亡率均较高，发病机制复杂，临床治疗困难。目前针对脓毒症治疗策略的研究仍无根本性进展［3］。从中医药中寻找治疗方案并对其机制进行研究，是对脓毒症治疗的有效补充。近期研究发现，中医药治疗脓毒症取得较多进展，包括单味中药、中药组方、中药提取物［4］。其中丹参作为代表性药物，许多研究发现其在脓毒症治疗中有抗炎、调节免疫、减轻内毒素、改善微循环、抗血栓形成的作用［5］。本研究就丹参在脓毒症治疗方面的进展进行综述。

1 丹参与脓毒症

丹参又名赤参、紫丹参、红根等，为唇形科植物丹参干燥根和根茎。丹参味苦微辛，性微寒，归心脾肝肾血五经。主要功用为活血、凉血、清心。现代研究发现丹参含有丹参酮型二萜醌类化合物及异丹参酮、儿茶酚胺等，具有抗心肌缺血缺氧［6］及抑制体外葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌的作用［7］。

脓毒症病机属中医学“正虚邪实”。“热毒内结，瘀血阻络”是脓毒症发生、发展的重要病理基础。而热、毒、瘀既为脓毒症之病理产物，又为脓毒症之致病因素，其治疗原则应为“解毒通络”，通络可以畅通络中气血，减少毒邪的蕴积，改善各脏腑的温煦濡养，应贯穿脓毒症的治疗全程［8］。而丹参正是发挥其较强的活血通络、凉血化瘀的作用，有助于祛除脉络受损后蓄积的病理产物，恢复机体气血调畅。

2 丹参治疗脓毒症的实验研究和临床应用

近年来，随着对脓毒症研究的深入，中药的独特优势越来越受到临床医师的重视，相关临床研究也与日俱增。

2.1 丹参对消化系统的影响 肠道是机体最大的细菌及毒素来源地，肠道内毒素及细菌移位，引起炎症介质过度释放，与脓毒症、多脏器功能不全（MODS）密切相关［9］。而丹参有较强的散血、凉血作用，能清解内外之毒，保护脏腑。丹参通过抑制白细胞游走、抑制溶酶体释放，使血液中PGF2a及PGE1降低而减轻炎症渗出［10］。还能降低脓毒症胃肠黏膜通透性减少细菌移位［11］。

脓毒症的炎症反应常累及多各脏器，其中胃肠道首先被累及。脓毒症常引起胃肠道黏膜及上皮病变甚至坏死，临床常表现为胃肠功能衰竭。而胃肠病变亦可加重或诱发脓毒症，甚至诱发MODS［12］。邱振中对重度烧伤诱发脓毒症患者研究发现丹参注射液能降低患者胃肠道黏膜通透性，减少细菌毒素移位，进而减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）等致炎因子的合成与释放［11］。 廖吕钊研究发现丹参提取物丹参酮可以改善脓毒症病理过程中，由于组织器官缺血缺氧和全身炎症反应等因素导致的肠屏障功能受损，抑制肠内细菌毒素移位，对脓毒症的发展产生抑制作用［13］。

2.2 丹参对心血管的影响 心脏是脓毒症致损伤的重要靶器官之一［14］。脓毒症早期即有心功能的下降，并逐渐引起心肌损害。其机制主要有细菌毒素等抑制因素、线粒体损伤、氧化应激、细胞凋亡等心肌自身因素以及自主神经失调等方面［15］。王宴辉等研究发现脓毒症患者使用丹参注射液后，心肌肌钙蛋白（cTNI）、高敏肌钙蛋白（cTNT）、血清肌酸激酶（CK）、肌酸肌酶同工酶（CK-MB）、血清脑钠肽（BNP）等化验指标及急性生理与慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）评分、心脏变时性功能均有明显改善。同时研究表明丹参具有活血化瘀、凉血消痛功用，能增加脓毒症患者心排血量，减轻心脏负荷，修复受损心肌细胞并改善微循环，增强机体对缺氧的耐受［16］。脓毒症发生时，炎症细胞释放的花生四烯酸由环氧化酶 （COX-2）代谢形成前列环素及血栓素A与其他炎症介质共同导致心肌细胞损害，王铮等通过动物实验发现丹参提取物丹参酮ⅡA通过下调COX-2水平减轻脓毒症小鼠心肌细胞的凋亡。其机制可能为丹参酮ⅡA通过COX-2发挥抗炎、抗氧化，并调控凋亡相关基因的表达来实现［17］。

2.3 丹参对呼吸系统的影响 脓毒症时，内毒素触发体内炎症瀑布连锁反应，肺部炎症细胞聚集释放炎症介质损伤肺血管内皮细胞及肺泡上皮细胞，常诱发急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征［18］。夏燕亮通过动物实验研究发现丹参注射液对重要炎症介质肿瘤坏死因子的释放有明显抑制作用，明显减轻了由TNF-α等因子介导的肺部急性炎症反应。抑制了脓毒症的发生及进展［19］。彭戬通过动物实验研究发现丹参提取物丹参酮能减轻脓毒症大鼠的肺损伤。其机制为丹参酮能降低脓毒症的氧化应激反应。而氧化应激反应正是脓毒症发展的重要环节之一［20］。

2.4 丹参对神经系统的影响 脑也是脓毒症炎症常累及的器官，其机制为活化的中性粒细胞聚积，产生大量溶酶体酶和氧自由基等介质穿透血脑屏障，引起脑内炎症反应发生。一旦发生脓毒症脑病（SE），预后较差［21］。刘芳通过动物实验研究发现，丹参提取物丹参酮ⅡA可以抑制脓毒症大鼠脑组织中的炎症介质TNF-α、IL-β的浸润发挥抗炎作用。并发现丹参酮ⅡA通过抗膜脂过氧化抑制脓毒症炎症反应引起的脑组织损伤和细胞凋亡［22］。张友平通过开放式颅窗观察脓毒症小鼠不同时相软脑膜微静脉、微动脉血流速度，检测小鼠脑海马组织内TNF-α、IL-1β的水平变化。结果发现丹参酮ⅡA可以明显降低其脑海马组织TNF-α和IL-1β的水平，并改善脑微血管血流速度，减轻神经炎症反应，发挥脑保护作用［23］。

2.5 丹参对免疫系统的影响 CD4+细胞亚群Th1、Th2细胞与Thl7细胞是参与机体免疫反应的重要细胞，有学者研究发现 MODS过程中可出现Th1/Th2比值下降.表现为Th1细胞减少，而Th2细胞增加［24］。彭戬通过动物实验研究发现丹参酮ⅡA使脓毒症大鼠的Th1/Th2失衡得到纠正，进而改善脓毒症大鼠的免疫功能［25］。在脓毒症发病早期患者就会出现淋巴细胞凋亡，其中以 B 细胞和 Th1（CD4+）的凋亡最严重［26］，CD8+、NK细胞不降反升，CD4+T细胞能分泌TNF-α、IL-1、IL-6等具有促炎和增强免疫功能的细胞素，被称为反应性T细胞。CD8+T细胞能分泌IL-4、IL-10等具有抗炎和抑制免疫功能的细胞素，被称为非反应性T细胞。T细胞这种选择性凋亡导致CD4+T细胞/CD8+T 细胞比例失衡（“称为细胞亚群漂移”）［27］。 孙宁霞通过临床实验发现丹参与川芎嗪复方制剂可以显著提高感染所诱发的慢性阻塞性肺疾病急性发作患者的CD4+及CD4+/CD8+比值，进而使感染患者的免疫功能得到改善［28］。

2.6 丹参对凝血系统的影响 在脓毒症患者中，有一半以上伴有凝血功能障碍，30%以上会出现DIC［29］，其中血小板减少及减少持续时间直接影响预后［30］。李兵选择ICU收治重症脓毒症患者72例，在给予抗感染基础上加用丹参多酚酸盐200 mg静滴 7 d，记录凝血酶原时间、活化部分凝血活酶、纤维蛋白原、凝血酶时间、D-二聚体、血小板，发现丹参多酚酸盐能有效纠正脓毒症患者的凝血功能异常及血小板减少，预防DIC的出现［31］。

3 结 语

丹参是我国传统中草药，近年来在危重症领域研究较多，尤其在治疗脓毒症及其引起的MODS、SIRS的研究成果颇多。但目前对丹参的研究仍有不足之处，丹参治疗脓毒症有很多靶点，但有些研究还停留在药效水平且大多局限于炎症因子的研究，具体通过哪条信号通路发挥作用，及其作用机制研究不够深入；其次，丹参成分复杂［32］，对有些成分治疗脓毒症脏器损伤方面主要基于动物实验，缺乏大规模临床随机多中心研究及客观疗效评价；再次，实验研究缺乏统一标准的动物模型。总之，丹参对脓毒症治疗疗效确切，且丹参价格低廉、来源广泛，在脓毒症的治疗上有着广阔的前景