近、远端胃癌差异的研究进展*

刘惠滨 综述 林 伟 审校

(莆田学院附属医院胃肠外科，莆田 351100)

胃癌同结直肠癌一样，均为常见的、高发的消化道恶性肿瘤。随着人们生活方式的改变，我国结直肠癌的发病率逐渐升高，胃癌的发病率同样居高不下，我国最新的肿瘤流行病学调查[1]显示，结直肠癌位居中国恶性肿瘤发病率第4位，死亡率第5位，胃癌位居中国恶性肿瘤发病率第2位，死亡率第3位。结肠从解剖上可分为左半结肠和右半结肠。左右半结肠癌的生物学行为差异很早就被临床发现，1990年Bufill[2]第1次从胚胎学和基因的角度较为系统地阐述了左右半结肠癌的差异，并认为二者是两种不同的疾病。与左右半结肠癌类似的是近端胃癌和远端胃癌，德国等[3]欧洲国家以及中国[4]、韩国[5]等东亚国家的研究表明，近端胃癌具有和远端胃癌不同的临床病理特点和预后。同左右半结肠癌相对明确的差异来说，临床上对胃癌的研究主要集中于胃下部的胃窦癌，对于胃上部的贲门、胃底癌的研究相对较少，二者存在差异的具体机制尚不明确，近远端胃癌的研究有必要进一步的深入。本文从左右半结肠癌的相关研究获得启发，对近、远端胃癌的相关研究及其差异做文献总结。

1 流行病学及临床特征的差异

全国肿瘤登记中心发布的最新中国癌症统计结果[6]显示，2015年我国胃癌新发病总数约为67.9万，其中男性新发47.8万(约占70%)，女性新发20.1万(约占30%)。根据Torre等[7]统计的全球胃癌数据，从20世纪中期开始，北美和欧洲一些发达国家的胃癌发生率和死亡率均有稳定下降，且在之前为胃癌高发的国家(如亚洲的日本、中国和韩国)，近几年胃癌的发生率和死亡率也有所下降。尽管胃癌的总体发生率呈下降趋势，但是近几年国内外学者的相关研究表明，胃上部癌的发病率呈逐年上升的趋势[8，9]。乔鲁冀等[10]报道近端胃癌更好发于男性，男女近端胃癌发病比约为7.96∶1，且近端胃癌患者的发病年龄也高于远端胃癌，近端胃癌发病年龄>60岁占约54.5%，远端胃癌约为40.2%。Yu等[11]研究显示近端胃癌在男性的发生率高达83.4%，且近端胃癌中年龄≥65岁患者占约35.3%，与远端胃癌29.1%相比，差异具有统计学意义。此外，近、远端胃癌的发病在我国不同地区有明显差异：赵晨燕等[12]报道河北省1993～2006年胃癌中贲门癌的比例由54.8%升高至75.9%，胃窦癌的比例由17.5%下降至7.7%；荆晓岳等[13]报道豫北地区1998～2008年胃癌患者中胃底贲门部占57.52%，胃窦部占28.90%。

在临床特征方面，胡晓峰等[14]对82例近端胃癌和146例远端胃癌进行对比研究，二者在根治情况、分化程度、浸润深度、病灶大小和病理学分期存在显著差异(P<0.05)，在淋巴结转移、肿瘤生长方式以及组织学分型方面无差异(P>0.05)。刘飞等[15]研究420例早期胃癌(近端胃癌101例，远端胃癌319例)，早期近、远端胃癌在组织分化程度(P=0.000)、淋巴结转移(P=0.010)以及是否合并溃疡(P=0.002)方面差异有显著性，早期近端胃癌更倾向于未分化型，较少合并溃疡且较少出现淋巴结转移。周思宁等[16]对比研究107近端胃癌和505远端胃癌，结果显示近端胃癌具有病灶较大、分化较低、呈浸润型弥漫生长、浆膜较易受侵、病期偏晚等特点(P<0.05)，近、远端胃癌在淋巴结总转移率上差异无统计学意义(P>0.05)，认为肿瘤位置与淋巴结转移不相关。

2 生物学差异

近端胃癌和远端胃癌在分子生物学方面的差异目前尚不明确，但已有研究证实二者部分基因表达的差异。在癌基因方面，Tanner等[17]研究131例远端胃癌和100例近端胃癌，近端胃癌中HER2的阳性率为24.0%，远高于远端胃癌的12.2%，且HER2阳性患者表现为更差的生存预后(P=0.0089)。Gulmann等[18]和Kim等[19]研究显示癌基因E-cadherin(上皮钙黏素)和β-catenin(β-连环素)在近远端胃癌中的表达无明显差异。此外，Kim等[19]研究显示smad4在近端胃癌中的表达缺失率为29.6%，远高于非近端癌12.8%，差异具有统计学意义(P<0.001)，smad4的表达缺失与胃癌的不良预后密切相关。在抑癌基因方面，Tang等[20]研究表明p53基因在近端胃癌的表达率比远端胃癌高 (38.8% vs. 20.0%,P<0.05)，但其表达率与近端胃癌和远端胃癌的预后无显著相关。Azarhoush等[21]研究显示p53在近端胃癌中有更高的表达率，25例近端胃癌中14例表达(56%)，但是其表达与否和肿瘤的临床病理学特点无显著相关(P>0.05)。Kim等[19]研究认为近端胃癌更容易出现抑癌基因p16表达的缺失(P=0.038)，从而导致细胞生长失控。

2014年7月23日Nature在线发表一项研究[22]，引起人们的关注，该研究分析295例胃癌的分子类型，提出新的胃癌分子分型，分为4种亚型：①EBV病毒阳性型，约占9%，好发部位为胃底和胃体，即近端胃癌，男性多见；②MSI型(微卫星不稳定型)，约占22%，好发部位为胃窦和幽门，即远端胃癌，女性多见；③GS型(基因组稳定型)，约占20%，目前研究尚未发现其好发于近端胃癌或远端胃癌；④CIN型(染色体不稳定型)，约占50%，多发于贲门以及胃食管交界处，即近端胃癌。新的胃癌分子分型对胃癌靶向治疗的个体化药物选择具有重要意义。

3 治疗模式的差异

胃癌的治疗模式是手术联合化疗的综合治疗。近、远端胃癌由于肿瘤部位的差异导致手术方式存在一些不同。现阶段临床上针对近端胃癌常用的术式主要有近端胃切除术和全胃切除术2种[23]，其中近端胃切除术又可分为以下几种术式：传统食管残胃吻合术、食管胃吻合联合管状胃成形术、食管胃吻合联合幽门成形术、食管胃前壁吻合联合胃底折叠术、近端胃切除术后肠管间置术、近端胃切除联合空肠袋间置术以及保留迷走神经的近端胃切除术。刘俊松等[24]对胃上部癌meta分析认为，近端胃癌行全胃切除的远期疗效较近端胃切除术更好。远端胃癌的术式包括远端胃切除术和全胃切除术，Liu等[25]研究1262例远端胃癌，其中1157例行远端胃切除术，157例行全胃切除术，结果显示远端胃切除术同全胃切除术一样可行，但远端胃切除术的5年生存率远高于全胃切除术(67.6% vs. 44.3%，P<0.001)，因此，建议在保证切缘阴性的前提下，远端胃癌优先选用远端胃切除术。王晓鹏等[26]回顾性比较72例进展期远端胃癌，其中达芬奇+纳米碳(纳米碳作为淋巴示踪剂)组24例，开腹手术+纳米碳组20例，开腹手术组28例，结果显示：达芬奇+纳米碳组淋巴结检出(28.9±5.3)枚，明显高于开腹手术+纳米碳组(24.6±5.5)枚(P=0.006)和开腹组(20.2±4.5)枚(P=0.000)；达芬奇+纳米碳组出血量(162.5±84.0)ml，明显少于开腹手术+纳米碳组(227.0±53.9)ml(P=0.005)和开腹组(208.9±76.0)ml(P=0.026)；达芬奇+纳米碳组术后排气时间(2.2±0.6)d，早明显于开腹手术+纳米碳组(3.7±1.3)d(P=0.000)和开腹组(4.0±1.2)d(P=0.000)；术后48 h疼痛评分方面，达芬奇+纳米碳组(0.40±0.16)分，明显低于开腹手术+纳米碳组(1.33±0.18)分(P=0.000)和开腹组(1.36±0.20)分(P=0.000)。该研究显示达芬奇联合纳米碳技术在进展期远端胃癌手术治疗的安全性，创伤小、恢复快，淋巴结清扫数量更多。高金辉等[27]回顾性比较腹腔镜辅助和开腹根治性远端胃切除术各16例，腹腔镜组手术时间较长[(183.4±20.2)min vs.(143.4±21.6)min，t=5.400，P=0.000]，术中出血量较少[(157.5±30.1)ml vs.(183.1±28.4)ml，t=-2.474，P=0.010]，肛门排气时间较早[(2.8±0.3)d vs. (3.6±0.3)d，t=-7.005，P=0.000]，术后开始流质饮食较早[(2.9±0.2)d vs.(4.0±0.2)d，t=-13.421，P=0.000]；2组淋巴结清扫数量和并发症差异无显著性(P>0.05)。该研究显示，远端胃癌行腹腔镜手术同开腹手术一样安全可行，并且更具优势。

在化疗及靶向治疗方面，刘勇等[28]对比18例胃上部癌和31例胃下部癌术前化疗的效果，结果显示胃上部肿瘤控制率为100%，胃下部肿瘤控制率为87.1%，胃上部肿瘤控制率较好，差异有统计学意义(P<0.05)。Murat Sedef等[29]对土耳其8家肿瘤中心516例胃癌进行回顾性研究，240例 (46.5%)采用PF方案(氟尿嘧啶+顺铂)，276 例(53.5%)采用DCF方案(氟尿嘧啶+顺铂+多西他赛)化疗，2种方案中位无进展生存率(PFS)分别为5.0月 (95%CI：4.21～5.29) 和8.0月(95%CI：7.22～8.77) ，差异有统计学意义 (P=0.000)；2种方案的中位总生存期(OS)分别为12个月(95%CI：9.8～14.2)和 16个月(95%CI： 13.6～18.4)，差异有统计学意义 (P=0.01)。但是如果将肿瘤位置作为一个因素进一步分析，紫杉烷类药物作为第3种药物的添加可能只在远端肠型胃癌中显著增加PFS和OS(P=0.01)，在近端胃癌患者中没有。

4 生存预后的差异

目前，大多数研究认为近端胃癌的预后更差，生存率较低。陈志新等[30]分析118例近端胃癌和310例远端胃癌的临床资料，近端胃癌发生率虽然较低但是分期多较晚[Ⅲ期(59.3%)和Ⅳ期(17.8%)为主]，病理组织类型较差(低分化、未分化以及黏液腺癌为主)，随访5年生存率，近端胃癌组为41.1%(44/107)，显著低于远端胃癌组51.3%(141/275)。Yu等[11]研究187例近端胃癌和777例远端胃癌，远端胃癌更多见于年纪较轻的患者(按<40岁、40～65岁、>65岁进行分段，远端胃癌和近端胃癌分别为52例和5例、499例和116例、226例和66例，P=0.046)，有家族史(远端胃癌和近端胃癌有家族史分别为154、22例，P=0.014)，表现出更好的预后(5年生存率达51%)；近端胃癌表现为病理分期较晚(按照TNMⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ进行分期，近、远端胃癌相应的例数为10例和177例、62例和225例、97例和343例、18例和32例，P<0.001)，肿瘤较大(按肿瘤<5 cm和≥5 cm分类，近、远端胃癌分别为46例和367例、141例和410例，P<0.001)，具有更高的淋巴结转移率(近端胃癌淋巴结出现转移18例，远端胃癌淋巴结出现转移31例，P<0.001)以及较差的预后(5年生存率仅为28%，P<0.01)。Wang等[31]的研究结果与Yu等存在一些差异，其研究97 060例胃癌，其中近端胃癌60 513例(62.%)，远端胃癌36 547例(37.7%)，近端胃癌相对于远端胃癌的发病年龄较小[(66.68±12.4)岁vs. (69.28±14.2)岁，P<0.01]，且更多见于男性(77.46% vs. 54.85%，P<0.01)；在生存期方面，早期远端胃癌的中位生存期为106.55月，明显长于早期近端胃癌91.83月(P<0.01)；在远处转移的病例中，近端胃癌患者中位生存时间为13.85月，明显长于远端胃癌患者12.24月(P<0.01)；此外，多因素分析提示远端胃癌(HR=1.07，95%CI:1.05～1.10，P<0.01)是胃癌患者生存预后不良的重要预测因素。考虑到不同研究者所研究病例的地域、人种存在差异，近、远端胃癌生存预后的差异是否和地域、人种以及不同基因有关尚需要进一步探索。

5 展望

综上所述，近端胃癌和远端胃癌在流行病学、临床特征、生物学、治疗模式以及生存预后上均存在一些差异，但是与左右半结肠癌相对明确的差异以及治疗方面的差异相比，近、远端胃癌之间的差异尚需要更进一步的研究，特别是在分子生物学方面的研究，相信在不久的将来，随着研究的深入，近端胃癌和远端胃癌的治疗将更加个体化。