多发性骨髓瘤相关肾损害的中西医诊治现状

邓翠霞, 王文凤

1.广州中医药大学第二临床医学院,广东 广州 510000;2.广东省中医院珠海医院肾内科,广东 珠海 519015

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是由于肿瘤性浆细胞在机体骨髓中多灶性恶性增生所导致的一种疾病,临床上多表现为贫血、肾损害、感染或骨破坏等;其中肾损害是MM主要临床表现之一,约25%~50%的患者会出现不同程度的肾功能异常[1].本文将论述MM相关肾损害的诊治现状.

1 现代医学对多发性骨髓瘤相关肾损害的研究现状

多发性骨髓瘤肾损害发病机制,分为轻链介导的肾脏损害作用、非轻链介导的肾损害因素两大类[2].

1.1 发病机制

1.1.1 轻链介导的肾脏损害作用

完整的免疫球蛋白分子是由两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链(k或λ链)装配而成.血清中总轻链中,血清k/λ比值保持动态平衡,免疫球蛋白结合型轻链占绝大部分,而血清游离轻链(serum free light chain,sFLC)却极少.正常的轻链是通过肾小球滤过、肾小管胞吞饮和代谢作用,不会在肾内沉积而引起病理损害.MM患者由于骨髓中恶性浆细胞增生,从而分泌大量单克隆轻链,由于肾小管分解吸收能力不足,这些游离轻链不能全部通过肾小球的滤过,进而从尿液中溢出而引起肾损害.

1.1.2 非轻链介导的肾损害因素

非轻链介导的肾损害因素包括:高钙血症、高粘滞血症、高尿酸血症、尿路感染、脱水和造影剂的肾损害.研究发现高血钙、单克隆免疫球蛋白游离轻链类型以及贫血是MM患者发生相关性肾损害的独立危险因素[3].

1.2 治疗原则

目前治疗MM伴有肾损害的治疗方案包括:药物治疗、高截留量血液透析、血浆置换、肾脏替代治疗、血液透析、肾移植、新型免疫治疗技术及疗法、造血干细胞移植等一系列治疗.

1.2.1 药物治疗

药物治疗除了传统的烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、糖皮质激素,还包括新型的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂.

1.2.1.1 新型的蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体通过泛素-蛋白酶体系统实现降解蛋白功能.硼替佐米为黄色固体的化学品,是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂,其主要通过抑制单克隆轻链产生,进而改善肾功能,提高患者长时间生存率.研究发现临床用药中联合应用硼替佐米,可以提高骨髓细胞对化疗药物的敏感性,且不会抑制正常造血细胞的生长[4].同时有研究发现早期使用硼替佐米治疗初期MM患者,有助于延长患者治疗的反应持续时间,进而提高治疗效果[5].

卡非佐米主要适用于接受过2种及以上免疫调节剂和硼替佐米治疗无效或复发的MM患者.卡非佐米通过选择性地、不可逆地与组成型蛋白酶体和免疫蛋白酶体结合,抑制蛋白酶体的活性,从而诱导MM细胞凋亡[6].研究发现卡非佐米较硼替佐米耐受性好,其周围神经病变发生概率较小,治疗效果好,不受其他药物的影响[7].

1.2.1.2 免疫调节剂

免疫调节剂包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺,沙利度胺属于第一代免疫调节剂,是免疫调节剂代表性药物,研究证明沙利度胺具有抗血管新生、抗炎以及免疫调节作用,而血管新生是使MM病情恶化,预后不良的重要影响因素[8].国内外大量研究表明,沙利度胺抗肿瘤机制与化疗药物联合的协同效应,改善MM患者预后[9].周学华等[10]研究发现沙利度胺联合MP方案可用于MM伴肾损害患者,MM缓解率明显升高,24 h尿蛋白明显下降(P<0.01),可见沙利度胺联合化疗治疗多发性骨髓瘤肾损害较常规化疗有效,能有效地降低蛋白尿,保护肾功能.在肾功能正常患者和肾衰竭患者中该药物的药代动力学基本一致,两者的有效率和耐受性相似.来那度胺为第二代免疫调节剂,其生物活性很强,患者对其有较好的耐受性.对于MM伴有肾损害来说,来那度胺安全、有效,但应注意其毒性作用,根据肾损害程度调整治疗剂量.

1.2.3 高截留量血液透析

高截留量血液透析是应用具有超大孔径及对免疫球蛋白轻链高通透性的透析器进行的血液透析,高截留量透析透析器膜孔径较普通透析的大,使得可以清除一些较大分子量的物质,能够对免疫球蛋白游离轻链进行有效的清除,缩短患者肾功能恢复的时间.国外有学者研究6个MM伴急性肾功能不全需要透析患者,用HCO1100膜或Theralite膜,进行血液滤过8h,免疫球蛋白游离轻平均下降率(54.98±17.27)%,3/6患者肾功能恢复[11].

1.2.4 血浆置换

血浆置换的基本原理是通过血浆分离及置换方法,将患者的血液引出体外,经过膜式血浆分离方法将患者的血浆从全血中分离出来弃去,然后补充等量的新鲜冷冻血浆或人血白蛋白等置换液,这样便可以清除患者体内的各种代谢毒素和致病因子,这是将循环血液中致病性血浆或血浆中的致病因子去除的方法.同时回输新鲜冰冻血浆提供正常免疫球蛋白,提高免疫力.美国血浆置换学会推荐血浆置换为管型肾病的治疗方案之一[12].

1.2.5 肾移植

朱清毅等[13]提出亲体肾进造血干细胞联合移植治疗MM是一种可行有效的方法.是否对MM患者的肾衰竭行肾移植尚存在争议,因为如果MM复发,会对患者的移植肾脏的功能造成不利的影响.绝大多数学者认为应先积极治疗并达到完全缓解,再考虑行肾移植术MM.

1.2.6 造血干细胞移植

造血干细胞移植应用序贯自体造血干细胞移植与异基因造血干细胞移植可使MM患者的生存质量得到改善.目前大多学者认为通过提高肿瘤化疗剂量和强度来达到治疗疗效,但不可避免会出现免疫功能低下、骨髓抑制等强烈化疗后的并发症,造血干细胞移植能使患者在强烈化疗后促进造血和免疫功能恢复.研究发现应用氟达拉滨+环磷酰胺诱导治疗后,再对MM患者进行序贯移植,可以使84%MM患者获得部分缓解[14],这说明应用序贯治疗后,可取得较高无进展生存率,即造血干细胞移植治疗初治MM患者是有效的方案.对于已透析的MM患者也可采用自体造血干细胞移植,使肾功能得到缓解.

2 中医学对多发性骨髓瘤相关肾损害的研究进展

2.1 中医病因病机

MM合并肾损害患者,临床上多表现为蛋白尿、水肿、骨痛、肾功能不全,属于祖国医学的"虚劳""水肿""骨痹""尿浊"的范畴.因先天禀赋不足或年老衰,脏腑亏虚,肾虚尤甚,气血阴阳不调,复因多种致病因素使以致毒热痰瘀留滞骨髓,精髓不生,致气血亏虚而发病.又因肾主骨,生髓,肾精虚少,骨髓化源不足,故出现骨痹;肾主水,气化失常,关门不利,阖多开少,故表现水肿等;肾为五脏六腑之本,寓真阴而涵真阳,肾脏亏虚,肾阴肾阳虚衰,脏腑无以濡养,故出现虚劳.

朱文波[15]认为本病多属于本虚标实,以脏腑亏虚,气血阴阳亏虚为本,痰毒瘀结为实,与肾、肝、脾相关.方坚[16]认为本病由于多种因素参与致使气血阴阳不和、脏腑亏损,精血亏虚,致肝郁痰瘀阻滞、热毒内生,关键在于肝肾精气亏虚、脏虚瘀毒.梁冰[17]认为,本病乃年高体衰,脏腑衰退,肾气亏虚,复感邪毒,邪毒内犯,血停为瘀,进而伤及骨髓而发病.肾虚为本,瘀血为标,邪毒为因,病位在骨髓,与肾密切相关,病机为肾虚血瘀毒蕴.

综上,对于MM的病因病机和治疗现代医家多数认可"脏腑肾虚"、"邪毒瘀滞"为基本观点.

黄智莉等[18]通过对MM患者应用数据挖掘的聚类分析方法将其分为:脾肾两虚、脾肾阳虚、脾肾阴虚、水湿内蕴、痰毒瘀阻等辨证分型.其中以脾肾两虚(32.03%)和痰毒瘀阻(34%)两个基本证型最多见.张振会[19]提出发性骨髓瘤病性为虚实夹杂,分痰毒瘀阻型、气滞血瘀型;虚证分脾肾阳虚型、肝肾阴虚型、气血亏虚型;虚实夹杂证为肾虚血瘀型且最为常见,故提出为MM的基本证型,单纯的虚证或实证较少见.

2.2 中医药治疗

曹微等[20]将MM肾病分为实证、虚证、虚实夹杂三种,从清热、补肾、益气、活血等几方面入手.倪海雯等[21]认为,本病治疗上应对化疗期、化疗间期分阶段辨证论治,分期论治.化疗期患者辨证多属脾胃气虚、痰毒内蕴,虚实夹杂,以虚为主,治以益气扶正为主兼以祛邪;化疗间期多属痰毒瘀阻证,多属实证,治以化痰解毒,祛瘀通络为主,辅以扶正.中医药治疗可减轻放化疗的毒副作用,提高机体免疫力,改善临床症状,提高生活质量.

随着关于中药有效组分治疗MM的实验研究进展,中医治疗MM有了重大发展.研究表明雷公藤红素对信号转导治疗比较有效,可抑制其后续的DNA合成及有丝分裂,可以抑制骨髓瘤细胞株的生长[22].荣雯玉等[23]研究得出在一定浓度范围内,黄芩素可促进RPMI-8226细胞发生凋亡,该过程与降低骨髓瘤细胞血管内皮生长因子的表达,抑制血管内皮生长作用有关.

3 中西医结合治疗

多数学者越来越认可中西医结合治疗的优越性,中医辨证论治联合传统化疗治疗MM肾病是一种经济、低毒、有效的治疗方案.宋斌等[24]观察艾迪注射液联合VAD方案治疗老年MM,结果提示:明显减轻骨髓抑制,且不良反应少,改善患者生活质量方面有较好的疗效.中医联合化疗的治疗方案,通过中医辨证可明显改善患者症状,如:骨痛为最常见的临床表现,不通则痛,不荣则痛,通过补肾填精,使气血得以濡养,脉络通畅,经脉骨骼得以濡养,故可改善骨痛;这都表明了中西医结合治疗在减轻症状、提高免疫力、减少化疗副作用、改善肾功能、改善生活质量等方面具有较好效果.

4 展望

肾损害是影响MM患者预后的重要因素,也是MM常见的并发症,其发病由多种因素共同作用而致.近年来MM相关性肾损害的诊治有了较大的进展,越来越多的手段应用于该领域.以蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂为代表的新药可以有效改善患者的存活状况.高截留量血液透析可有效清除游离轻链,促进肾功能恢复.中西医结合治疗对改善患者生存质量、提高机体免疫延长生存期、明显减轻西药的毒副作用、提高临床疗效、恢复骨髓造血等方面的有着重要作用.多发性骨髓瘤相关性肾损害的治疗值得进一步研究探索.