中医药在防治肿瘤患者化疗药物性肾损害中的应用现状

杨静, 杨柱, 龙奉玺, 刘薰, 魏显鳗, 唐东昕

1.贵州中医药大学,贵州 贵阳 550002;2.贵州中医药大学第一附属医院,贵州 贵阳 550001;3.贵州省中医肿瘤传承与科技创新人才基地,贵州 贵阳 550001

2018年发表在全球顶尖医学杂志《柳叶刀》上,耗时15年,搜集了71个地区,接近3800万癌症患者的生存趋势报告指出,尽管全球癌症患者的五年生存率在逐步提高,但我国与发达国家的差距依然巨大[1].随着抗肿瘤药物的不断研发,种类随之增多,以及放射线治疗,造影剂使用等,均可能加重肿瘤患者的肾脏负荷,使得肾功能损伤在临床屡见.肾脏可由最初的可逆性损伤,逐渐发展为不可逆损伤,最后导致肾衰竭甚至死亡[2].中医在肿瘤治疗中以辨证施治原则为指导,展示出长效,多靶点,副作用少等独特优势[3].

1 中医学对化疗药物性肾损害的认识

现代医学认为,化疗所致药物性肾损害的发生机制常包括以下几方面:①直接损伤肾小管上皮细胞,引起急性肾小管坏死;②通过变态反应造成急性间质性肾炎;③通过影响肾血管或全身血管的血流动力学改变,引起缺血性药物性肾损害;④药物本身或其代谢产物在肾脏内形成结晶,引起梗阻性肾病变;⑤高渗对比剂等造成渗透性肾病[4].而中医学认为,化疗药物属于"药毒","邪毒"等范畴,化疗引起的肾功能损伤则归属于"肾虚"等范畴[5].化疗药物在发挥抗肿瘤作用的同时,可能直伤肾脏或留滞于肾,治不及时或治未得法,则愈加严重,导致肾脏亏虚.脾肾为先后天之本,肾虚损及于脾,脾虚则化生不足,先天失养,致使肾脏愈加亏虚.以此恶性循环,导致脾肾二脏俱虚;脾虚则失健运,肾虚则失开阖,造成湿浊之邪壅滞于内,郁久化热,或郁为热毒,充斥内外,耗气伤阴,造成虚中夹实的状态[6-7].患者可出现腰酸膝软,倦怠乏力,食少腹胀,气短懒言,畏寒肢冷,肢体困重,水肿,头晕,头痛,恶心呕吐,肌肤甲错,肢体不仁,夜尿清长或尿少色黄,大便秘结或不实,舌质淡有齿痕,苔黄腻或厚腻,脉细或沉或弦等证候群[8].针对于此,多以扶正祛邪为原则,具体采用滋阴补肾、温阳通下、清热解毒、祛湿化浊等治法.现代药理学研究发现,中药主要通过干预相关信号通路中关键信号分子,减轻肾组织NF-κB信号通路引起的炎症损伤[9-10].

2 中医治疗在化疗药物性肾损害中的应用

2.1 中药复方

中药复方常用剂型为汤剂,中药汤剂是指将中药材加水或酒浸泡后,根据药物不同,选择不同煎煮方法及时间,去渣取汁而成.中药复方可根据患者病况的变化而进行随症加减,具有个体化优势.由于化疗导致的药物性肾损害常表现为肾小球、肾小管以及肾间质等之间的相互复杂病理变化,而复方汤剂尤其适用于病情不稳定且复杂的肿瘤患者.

中药复方汤剂因其优势在临床中使用非常广泛,是中医最古老,最能体现中医药独特优势的剂型.刘沈林根据多年临床经验创立的由党参,茯苓,淮山药,炒白术,薏苡仁,炙甘草组成的健脾养正消癥方对化疗致肾功能损伤显示出良好效果.为了进一步论证该临床结论,吴坚等[11]从健脾养正消癥方中药物的作用机制上进行了动物研究,结果表明健脾养正消癥方可能是通过激活PI3K/AKT通路,减少肾小管上皮细胞凋亡,进而对肾脏起到保驾护航作用.连燕娜等[12]应用包含人参、当归、黄芪和何首乌等为主的自拟益气补肾方,采用顺铂诱导的大鼠药物性肾损害模型,观察不同剂量的益气补肾方对肾损害的治疗效果.结果发现,适当剂量的益气补肾方可有效降低顺铂导致的大鼠相关肾功能指标,可有效保护顺铂引起的药物性肾损害,且不影响顺铂的抗肿瘤效应.

2.2 单味中药及提取物

随着对中药药理学的深入研究及提取技术的不断升级,许多单味中药中含有的有效成分逐渐明确,且提取的有效物质含有量高,这不仅减少了临床中药药材的耗用量,还提高了临床疗效的稳定性.研究发现,黄酮类成分、皂苷类成分、多糖类成分、生物碱类成分等通过不同的作用机制对化疗导致的肾功能损伤均起到保护作用.

红枣,山楂和枇杷叶等中药里富含山楂酸,对人体具有高度安全性.研究报道显示,山楂酸拥有多种药理活性,如抗癌、抗菌和抗氧化等[13].欧阳资章等[14]对顺铂诱导的肾小管上皮细胞毒性患者使用山楂酸,发现顺铂会降低细胞活力,而山楂酸则可以提高细胞活力;顺铂可增加肾细胞的凋亡和坏死,而山楂酸可减少肾细胞凋亡和坏死的数目.大蒜素主要从食物大蒜中提取而出,具有抗肿瘤和增强免疫力等多重功效[15].韩何丹等[16]研究发现,在相应浓度区域内,大蒜素可拮抗顺铂所致HEK293细胞损害,消除自由基,减少顺铂引起的氧化应激,提高细胞存活率,从而改善顺铂引起的肾功能损伤.

2.3 中成药

林洪生、李萍萍等在《肿瘤姑息治疗中成药使用专家共识》中提出:百令胶囊、金水宝胶囊、健脾益肾颗粒,参芪片等中成药可通过补益的方法改善药物性肾损害;尿毒清颗粒、济生肾气丸等通过活血化瘀、利湿降浊等保护肾功能[17].同时,中成药具有组方严谨、药性稳定、疗效确切、副作用小、服用和携带便利等优势,临床应用广泛.

临床观察及药理研究均证实,黄葵胶囊或联合其他药物具有改善肾小球免疫炎症、减轻蛋白尿、保护肾小球及肾小管等作用,在各种因素导致的肾脏疾病方面均取得了明显的临床效果.韩灵敏等[18]临床试验发现,黄葵胶囊可有效防止顺铂相关性肾毒性,并未发现明显毒副作用.同时,还可以为后续治疗提供及时保护,并且尚未发现黄葵胶囊的毒副作用.有研究发现,人工冬虫夏草-百令胶囊主要通过抑制小鼠肾脏组织中Caspase-3的表达,减少肾脏细胞的凋亡,达到保护肾脏的目的;而保元解毒丸可改善顺铂所致药物性肾损害,其中对肾气虚模型小鼠效果最佳,且不影响顺铂的抗肿瘤效应[19].

2.4 膏方

中药膏方历史悠久,药物浓度高,生物利用度好,药力和缓,效果稳定持久,无需患者自行煎熬,还有体积小,口感佳,便于服用,携带便利,患者依从性较高等诸多优势[20].膏方具有补中寓治,治中寓补,补治结合的优势,符合肿瘤发生、发展的隐匿性、长期性、复杂性、难治性等特点[21].

膏方适用于化疗患者或化疗导致药物性肾损害出现恶心欲吐、食欲不佳的患者.临床常用于肿瘤病人的有琼玉膏、两仪膏、龟鹿二仙膏等.琚皇进等[22]通过对顺铂化疗后肾功能损伤的肝癌细胞小鼠,予国医大师刘尚义教授自拟膏方-龙膏,治疗后发现龙膏可明显降低顺铂所致小鼠肾功能损伤的相关指标,从而改善肾脏损伤.源于《洪氏集验方》的琼玉膏,由人参、茯苓、生地、百蜜四味中药构成,全方共奏滋阴补肾、益气健脾之效.药理实验发现,琼玉膏可减少顺铂在肾脏的贮存,增加顺铂的排泄,从而有效的降低顺铂引起的肾毒性[23].

2.5 针刺疗法

肿瘤的产生看似机体局部病变,但与全身经络、脏腑功能失调密切相关,其病机关键以正虚为本.而针灸具有扶正祛邪、疏通经络等作用,因其治疗范围较广,具有安全可靠、疗效明显、经济实用等优势,尤其适用于因化疗而影响进食或病情危重不能进食的患者.

侯黎莉等[24]应用经皮穴位电刺激治疗铂类药物化疗后引起肝肾毒性的肺癌患者,减缓化疗后肝肾功能损伤的进程,进而确保患者后续化疗的顺利进行.侯安吉等[25]对已确诊为ⅢB期的老年非小细胞肺癌,无法进行手术,主要采用化疗为主的患者应用具有扶正益气、攻伐癌肿的扶正消癌方,联合针刺疗法,发现可显著降低化疗后肝肾功能损伤的发生率,同时改善患者生存质量.针刺疗法在肿瘤领域中的应用近年来明显增加,在各系统疾病取得较为满意的疗效,值得在防治化疗药物性肾损害领域进行深入论证和研究.

3 小结

化疗联合中医药治疗已在临床广泛应用,并取得满意成效.中医治疗具有改善化疗导致药物性肾损害的优势,从而保证了疗程的顺利完成.但目前仍存在许多问题,比如化疗药物导致药物性肾损害的具体发病机制研究仍较少;中成药及针刺等疗法改善化疗后药物性肾损害,多局限于小样本临床观察,而缺乏相应的实验研究以进一步验证其作用机制.今后应在目前研究基础上积极开展中医药及针刺防治化疗药物性肾损害的多中心、大样本、随机临床试验,并通过实验研究探讨其作用机制,从而为进一步实现中医药现代化做出贡献.