蛋白质降解介导骨骼肌生长的研究进展

徐利斯

摘 要：维持蛋白质动态平衡是防止细胞功能障碍和许多疾病传播的关键因素。蛋白质平衡需要蛋白质的合成和降解。骨骼肌是机体“力量发动机”，并不断受到机械、热和氧化应激的挑战，这些事件无疑增加蛋白质的损伤，所以，需要有效的蛋白质运转来保持最佳的功能。因此，本文主要以细胞蛋白降解的三大体系为基础，探讨蛋白质降解在维持肌肉健康及促进骨骼肌生长方面作用，为促进骨骼肌生长提供新的研究视角。

关键词：蛋白酶体 细胞自噬 半胱天冬酶 肌肉生长

中图分类号：G80-32 文献标识码：A 文章编号：2095-2813（2018）03（a）-0014-02

1 运动调控蛋白酶体介导的蛋白降解

泛素蛋白酶体系统是真核生物蛋白的主要降解途径，泛素（Ubiquitin，Ub）先标记要降解的蛋白质，然后由蛋白酶体识别和降解。成肌细胞的分化过程，是一个需要合适肌源性蛋白及时的合成和降解，这表明适应性的蛋白降解在肌生成过程中的重要作用。事实上，早期的研究表明，蛋白酶体的抑制降低成肌细胞的融合和分化，并且防止关键肌生成蛋白的降解，如肌分化因子（MyoD）。有趣的是，PAX3和PAX7也受泛素介导的降解，说明分化能力的获得需要的蛋白的降解[1]。

最近，研究证明肌肉特异性敲除一个必不可少的26S蛋白酶体的蛋白Rpt3，导致小鼠在肌肉生长和力量产生严重不足[2]。事实上，已证明单次急性抗阻运动增加骨骼肌中蛋白质的合成和分解，此外急性抗阻运动后蛋白酶体介导的蛋白降解增加。同样，急性和长期的耐力运动似乎增加蛋白酶体介导的蛋白降解，单个回合的耐力跑导致运动后MuRF1和MAFbx的表达立即增加。有趣的是，长期耐力运动（即8周的运动方案）在小鼠中也引起MuRF1表达和蛋白酶的活性持续增加[3]。最近，巴赫等人发现使用功能性超负荷模型的小鼠骨骼肌长期负荷，导致骨骼肌肥大是通过泛素蛋白酶体系统增加蛋白质合成和降解[4]。然而，有趣的是在任何情况下，抗阻和耐力运动后蛋白质降解的激增已经被认为是一种自适应，它可清除肌肉的受损蛋白质、促进肌丝重构和肌肉生长。总的来说，这些研究把人们对蛋白酶体介导的蛋白降解系统的认识提升到了一个新高度。

2 运动调控自噬/溶酶体介导的蛋白降解和肌肉质量维持

自噬是一个在真核生物中高度保守的过程，在细胞内主要有3种类型的自噬， 即分子伴侣介导的自噬、巨自噬和微自噬，这些自噬过程都有一个共同点，即都是在溶酶体中实现蛋白的降解[5]。研究已表明过度的自噬加重肌肉萎缩，导致肌肉无力，而且几乎在所有的肌病中都能观察到自噬体的积累。然而，最近的证据表明，基底细胞自噬对于维持肌肉质量，防止萎缩是必要的[6]。此外，Atg5-/-小鼠和ATG7基因敲除小鼠表现出进一步的相似之处包括膜性结构的积累和蛋白质聚集体的形成[7]。总之，这些基础研究强调了自噬在肌肉质量维持的必要性。肌肉质量维持的关键之一是肌肉卫星细胞的再生能力。干细胞衰老似乎是限制哺乳动物肌肉再生的主要原因，因此提出有效的自噬的信号对于预防肌肉衰减症是必要的[8]。此外，肌肉干细胞的活化也似乎依赖自噬，因为它被认为提供必要的营养来满足卫星细胞从静止到激活状态的能量需求。

越来越多的证据表明自噬在运动诱导肌肉生长中的重要作用。最近，REDD1-/-小鼠显示自噬通量的减少和运动能力显著下降，一次超耐力运动增加骨骼肌关键自噬基因的表达[9]。30min的跑步运动后，小鼠骨骼肌自噬体形成增加，此外，缺乏运动激活自噬能力，在急性跑台运动中显示耐力明显减少。而60min的跑步运动也同样能够增加小鼠骨骼肌的自噬通量，通过增加LC3脂化作为证据。最近，在小鼠和人类的骨骼肌单次急性运动引起了自噬信号通路显着增加[10]。而值得注意的是这些研究之间的运动方案是不相同的，如速度，跑台的坡度和时间。这表明运动强度可能是决定自噬诱导的关键因素。此外，在自噬的诱导水平的差异可能来自于肌肉中的糖原储备的本质差异和运动前的能量状态。

3 半胱天冬酶介导的蛋白降解

半胱天冬酶是一個蛋白水解酶家族，通常分为启动型半胱天冬酶或执行型半胱天冬酶，半前者接受死亡信号、启动凋亡或激活下游的分子，后者则降解细胞骨架、蛋白质、核酸等。卫星细胞是位于基膜与肌膜之间未分化的成肌细胞，一般情况下这些细胞处于静止状态，当肌细胞受到损伤刺激时，卫星细胞即被激活、更新、增殖、分化并与原有的骨骼肌细胞相互融合，形成新的肌纤维细胞[11]。在衰老生理条件下，老化的卫星细胞自噬能力下降，蛋白质自稳态受损，线粒体功能障碍和氧化应激增加，从而导致骨骼肌功能减退、卫星细胞数目减少；重新建立自噬机制则可逆转衰老和恢复老年卫星细胞再生功能[12]。卫星细胞定型到肌细胞谱系是肌肉生长和再生的关键环节。最近研究表明，半胱天冬酶3活性直接限制卫星细胞的自我更新[13]。鉴于PAX7受半胱天冬酶和泛素靶向降解，PAX7对维持卫星细胞微环境至关重要，一个合理的猜想可能是这些过程的协同工作，以确保分化能力的获得。

Fernando等人证明短暂的caspase-3活性使成肌细胞分化，在关键的调节因子如细胞周期抑制蛋白p21启动子，CAD造成短暂的DNA链断裂促进成肌细胞的分化，需要注意的是，这些DNA链断裂需要快速分解进行适当的肌肉细胞分化[14]。除了增强肌生成基因表达，caspase 3调节肌生成的其他几个关键特征。例如：磷脂酰丝氨酸受体介导的caspase 3的激活已经证明以提高成肌细胞融合到现有的肌纤维[15]。蛋白酶活性似乎是通过细胞融合影响肌肉成熟和促进肌肉再生的关键。鉴于在分化过程中的caspase 3信号的中心作用，重要需要识别从事该蛋白酶的激活途径、全方位促进诱导分化能力的底物和抑制蛋白酶活性的机制，并执行非死亡细胞的功能。

4 结语

在体内，所有的细胞内和大多数细胞外的蛋白质都在不断地进行更新。蛋白降解除了保持蛋白动态平衡，还能促进新的骨骼肌纤维生成。目前的研究表明蛋白降解在调控成肌分化过程的起着关键作用，它不仅确保成肌细胞分化的蛋白及时表达，而且同时介导成肌细胞融合和肌管形成。而蛋白降解系统内的缺陷往往导致肌病的发展。因此，我们应该重点关注健康骨骼肌蛋白酶功能的详细机制，以更加详细的研究来确定具体蛋白是通过什么途径来降解的。通过可选择来抑制或者激活其降解通路，从而为骨骼肌相关疾病的研究提供新的研究视角。

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