精神分裂症与烟草依赖共病研究新进展

魏丹丹，王传升

（遵义医科大学管理学院心理健康研究中心，遵义 563000）

精神分裂症是一种病因复杂，临床表现异质性的慢性致残性疾病，多起病于青壮年，发病率逐年上升，影响到全球1%的人群[1-2]，其发病机制尚未阐明，已成为全球公共卫生难题。烟草依赖为一种慢性尼古丁成瘾性疾病，相关研究表明各种治疗效果随着时间的延长而逐渐下降，复吸风险逐渐增加[3]。精神分裂症共病烟草依赖的发病率是一般人群的3～5倍[4]，且烟草能够降低抗精神病药物血药浓度，在一定程度上影响治疗过程。本文对精神分裂症共病烟草依赖的流行病学、机制及治疗进行综述，为今后开展相关研究提供借鉴。

1.精神分裂症共病烟草依赖的流行病学

我国目前吸烟率居高不下，吸烟人数也在逐年增加，而且青少年、40岁以下的女性吸烟率也急剧升高[5]。而在精神疾病中，精神分裂症共病烟草依赖现象更加明显，精神分裂症患者吸烟率（58%～88%）高于一般人群（20%）[6]。虽然药理和行为干预在精神分裂症共病烟草依赖中表现出有效性，但戒烟率仍然很低，仅为4%，远远低于普通人群的31%。目前烟草依赖已经成为影响精神分裂症患者健康不可忽视的问题。

2.精神分裂症共病烟草依赖的原因

对于精神分裂症患者高吸烟率的原因存在多个假说：①两者可能具有相同的病理生理基础[7]，可能存在某些共同的脑神经环路（如背侧前扣带回和边缘系统包括腹侧纹状体、杏仁核和海马旁区的功能连接），这些“共同”环路的受损使得精神分裂症患者更容易产生烟草成瘾[8]。②自我治疗假说，精神分裂症患者吸烟的目的在于改善阳性、阴性症状和认知功能[9]。人们称之为“自我给药”行为（self-medication）。③吸烟是精神分裂症病因学上的一个高危因素，即尼古丁对中脑边缘系统长时间的重复激活导致了精神分裂症易感个体发病[10]。④还有假说认为吸烟可能与使用抗精神病药物有关[11]，抗精神病药物涉及多脑区，导致多巴胺呈现超敏状态，增加了烟草的奖赏作用。

此外，遗传或环境因素使个体同时易于患精神分裂症和烟草成瘾，两者都有很强的遗传性，究其原因可能具有共同的遗传易感性[12]。Wing等人也发现患有精神分裂症的人具有多个烟草成瘾易感因子[13]。

3.烟草对抗精神病药物的影响

研究发现，烟草能够诱导肝药酶CYP1A2的活性，降低抗精神病药物血药浓度，使吸烟的患者需要的药物剂量远高于不吸烟的患者，这也意味着吸烟的精神分裂症患者可能有更多更严重的药物不良反应，如体重增加、血脂异常等，并且吸烟本身就会引起糖、脂肪代谢的紊乱并且增加心肌耗氧量，诱发心绞痛和心肌梗死等[14]。吸烟对抗精神病药物影响机制有：①药代动力学的作用。吸烟的同时会产生多环芳香烃类化合物，它们是很强的酶诱导剂。对CYPlA2和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）有诱导作用[15]，因此，吸烟将会降低吩噻嗪类、氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平等抗精神病药物的血药浓度[16]。②药效学的作用：多项研究显示，尼古丁能促进中枢多巴胺的释放，增加其表达，提高中枢多巴胺的水平。众所周知，多数抗精神病药物有很强的多巴胺阻滞作用，故尼古丁可以通过刺激多巴胺的释放来缓解相关的药物不良反应（尤其是锥体外系反应）[17]，但是因为治疗药物血药浓度的降低，使得药物本身的治疗效果大打折扣，一定程度上延长了治疗时间，加重了经济负担。

4.精神分裂症共病烟草依赖的干预研究

研究表明，患有慢性精神疾病的吸烟者可以标准的戒烟方法戒烟，且对精神症状的影响较小。尽管一些研究已经注意到高复发率，但长期维持药物治疗可以降低复发率，而不会对精神症状产生不良影响[18]。精神分裂症患者合并烟草依赖常见的干预方法包括药物治疗（常见尼古丁替代疗法、安非他酮、varenicline）和非药物治疗（心理，行为干预）。

尼古丁替代治疗（NRT）是以非香烟的形式提供治疗量的尼古丁，代替从香烟中获得的尼古丁,保证既能避免烟草中有害物质,又能在减轻戒断症状的前提下戒烟，Silagy等研究显示NRT能使戒烟成功率增加2倍左右，对于不同剂量的尼古丁透皮贴剂对长期住院精神分裂症患者来说，大剂量NRT组（前4周31.2mg，然后20.8mg4周，n＝92）与低剂量NRT组（20.8mg8周，n＝92）相比，低剂量NRT组平均吸烟减少[19]。但是Hotham的研究表明其戒烟效果并不理想[20]。

安非他酮能够改善抑郁及减少烟草依赖的戒断症状，研究显示其有助于精神分裂症患者戒烟或减少吸烟，且患者精神症状无显著加重，不良反应较少[21]。但安非他酮及其代谢物能够抑制CYP2D6同工酶，从而可能升高抗精神病药物（如利培酮、氟哌啶醇）的血药浓度。George 等研究中发现透皮尼古丁贴剂（TNP）与缓释安非他酮（BUP）的联合使用疗效优于单独使用TNP，耐受性良好，可用于精神分裂症的短期戒烟[22]。而Strasser K不推荐在患有精神分裂症的吸烟者使用安非他酮，因为可能存在精神病复发的理论风险[23]。也有研究表明安非他酮缓释加入经皮尼古丁贴剂、尼古丁-泊拉昔克斯胶和每周组认知行为疗法（CBT）对精神分裂症合并烟草依赖患者治疗的戒断率很高，但是停药后复发率也高[24]。

伐尼克兰是一种口服的高选择性α4β2尼古丁乙酰胆碱受体部分激动/部分拮抗药，可以帮助吸烟者缓解戒断症状, 减少对吸烟的渴求和满足感，是一种有效的戒烟药物。研究结果表明Varenicline耐受性良好，是一种适合于精神分裂症或分裂情感障碍患者的戒烟治疗方法[25]。但是也有发现其罕见的致癫痫作用。

最近的研究显示突触前抑制性谷氨酸第2、第3受体（MGLUR2／3）在尼古丁依赖的形成中发挥了重要作用，同时，该类受体也参与了在其他神经精神疾病过程（如精神分裂症等[26]），这可能是精神分裂症共病烟草依赖药物治疗的新靶点。

近年来，重复经颅磁刺激（rTMS）精神神经疾病及康复领域获得越来越多的认可。rTMS是一种无痛、无创的绿色治疗方法，磁信号可以无衰减地透过颅骨而刺激到大脑神经，引起皮质功能和行为的改变[27]，进而通过不同的频率来达到治疗目的。rTMS可以用于精神疾病的辅助治疗，也可用于降低对成瘾性物质的渴求[28]。其机制可能与增加中脑边缘系统脑回路多巴胺（奖励系统中最重要的神经递质）的释放有关。研究表明，rTMS可以改变大脑皮质下区域的大脑功能，包括奖赏系统。Wanli等在住院患者中发现高频rTMS（10HZ）刺激左前额叶皮质的可以减少精神分裂症患者吸烟的数量[29]。Pripfl J, Tomova L等人发现rTMS（10HZ）应用于左侧DLPFC可减少戒断早期吸烟者（正常人）的尼古丁渴求[30]。但Kozak K等进行短期（3天）高频重复经颅磁刺激（20Hz）双侧背外侧前额叶皮质(DLPFC)对精神分裂症患者和非精神病患者吸烟行为和认知的影响，发现短期rTMS可能不足以改变吸烟者的认知、渴求和戒断[31]。

5.未来展望

精神分裂症患者的高吸烟率是一种常见的临床现象，吸烟已经成为影响精神分裂症患者健康不可忽视的问题。而对于精神分裂症合并烟草成瘾的研究较少，或者在试验中缺乏对尼古丁渴求程度客观性的评估标准。故今后仍需要从整体出发更深入地研究吸烟与精神疾病的关系，从而更全面地了解其实际临床意义，为今后更加具体及针对性的治疗提供可靠依据。