Ⅱ型神经纤维瘤病的微创手术治疗

陈立华 徐如祥 李运军 李文德 于斌 高进宝

Ⅱ型神经纤维瘤病 （neurofibromatosis type 2，NF2）是一种少见的常染色体显性、遗传性、多发性肿瘤综合征，表现为多部位、多种类型肿瘤并存，可以并发双侧前庭神经鞘瘤[1-2]。Peyre等[3]报道95%的NF2为双侧听神经，约占听神经瘤的l%～4%。尽管前庭神经鞘瘤为良性肿瘤，但由于其解剖部位的特殊性，使治疗十分困难。即使是微创时代，NF2目前仍无有效的根治方法，对其治疗方案也存有争论[4]。患者面临双侧听力丧失及双侧面瘫的风险，如何保留至少一侧有用的听力功能，是治疗的重点。对显微外科治疗的时机与方案进行分析总结，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

本文回顾性分析解放军总医院第七医学中心原附属八一脑科医院自1999年1月至2017年12月收治的全部听神经瘤患者915例，根据美国国立神经纤维瘤病基金会制定的Ⅱ型神经纤维瘤病的诊断标准和病理诊断确诊为NF2患者16例，其中双侧听神经瘤11例[5]。本组患者16例，其中男性10例，女性6例；就诊年龄14～47岁，平均 27.3岁，其中＜18岁者3例，＞40岁者2例；病程7个月～9年，平均3.2年；有明确家族病史者3例。

二、临床表现

首发症状表现为耳鸣、听力进行性减退者15例，头痛、头晕和抽搐发作者各1例，伴有行走不稳者3例，声嘶、吞咽障碍者各1例，面部麻木者3例，面部不典型疼痛者1例。体检发现：16例均有不同程度的听力障碍，共济失调表现者5例，术前面神经功能在H-BⅡ级者有2侧，Ⅲ级1侧。2侧肿瘤术前接受伽玛刀治疗。伴颅内脑膜瘤1例，椎管内出现散发、多发性丛状皮下神经纤维瘤3例，颈、胸部、四肢有皮肤异常色素沉着6例。

三、影像学检查

16例术前均经CT和MRI检查确诊，共计27侧听神经瘤。MRI、CT像上表现为多发性和多形性神经鞘瘤，可表现为一类肿瘤多发，也可为多种肿瘤同时并存。11例NF2患者中2例伴脑膜瘤、脊膜瘤，3例伴椎管内多发神经纤维瘤、髓外硬膜下神经鞘瘤，1例伴发胸腔内神经纤维瘤，另外表现为单侧听神经瘤的5例患者中伴发单发脑膜瘤2例，伴发胶质瘤、神经纤维瘤2例，伴发脑膜瘤和多发性神经鞘瘤1例。CT检查表现为桥小脑角区等或稍高密度占位性病变，增强均匀明显强化；骨窗位像提示内听道均有不同程度地呈漏斗状扩大。MRI表现为均匀一致、呈等T1稍高T2密度影。肿瘤表现为类圆形、圆形17个，分叶状或菜花样肿瘤10个，肿瘤有明显强化；除伽玛刀术后1例患者有囊性变、中心坏死外，其余均为实性病灶。MRI轴位显示内耳道口外双侧肿瘤大小不等，多为一侧大一侧小，肿瘤最大直径为1.7～6.1 cm，平均肿瘤直径为41.5 mm。20个肿瘤直径≥3 cm，7个肿瘤直径＜3 cm，其中5个肿瘤直径≤2 cm。

四、听力学检查

术前常规进行听力学检查，包括纯音测听、言语识别率（sound discrimination score，SDS）、听觉脑干反应、脑干听觉诱发电位等检测，这对Ⅱ型神经纤维瘤病患者听力损失部位、决定手术方案和评价治疗效果至关重要。发病早期脑干听觉诱发电位Ⅰ～Ⅴ波间期延长、波幅降低，严重者波型消失。术前11侧耳保留有用听力，听力丧失16侧耳（包括双侧听力丧失患者1例）。术前肿瘤侧保留有用听力者11侧，术前丧失听力者14侧；另有2侧耳保留有效听力，选择继续观察。术前听力阈≤50 db 5侧耳，60～80 db 4侧耳，Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波存在，但波幅明显降低，术前听力阈≥90 db 2侧耳；其余13侧耳Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波均消失。

五、手术方法

根据肿瘤大小、听力损伤程度选择听神经瘤切除的时机和肿瘤切除侧别，并发脑膜瘤或神经鞘瘤者，若伴有占位效应或出现临床症状时，采取手术切除。手术的首要任务是减除脑干受压、有效缓解颅内高压；同时，尽可能获得最大程度地切除肿瘤和保留面听神经功能。5侧肿瘤术中采用神经导航引导颅骨成形内听道磨除和辅助切除肿瘤。

1.病例选择：双侧听神经瘤患者中9例表现为双侧听神经瘤大（直径＞3 cm），余2例为一侧肿瘤大，对侧肿瘤较小（直径≤3 cm），且肿瘤大侧听力已丧失，为保留肿瘤小侧仅存的听力，故仅切除一侧大的肿瘤。

2.术中监测：术中采用神经电生理连续监测，帮助判断神经的位置和行走方向，可提前预警和判断神经走行方向、位置，包括面神经、脑干听觉诱发电位（术前保留有效听力者）监测。

3.显微手术切除：手术首要目的是减除脑干受压、有效缓解颅内高压，保护神经功能。对存在脑干受压，甚至伴有梗阻性脑积水者，或并发凸面或镰旁脑膜瘤者，先切除占位效应明显、较大侧的肿瘤。双侧听神经瘤患者中9例表现为双侧听神经瘤均较大（直径≥3 cm），采用分期分次切除肿瘤。一般于首次肿瘤切除后3个月～1年内再次手术切除对侧肿瘤，另2例对侧肿瘤体积较小（直径＜3 cm）且尚残存有唯一侧耳的有效听力，仅行单侧听神经瘤切除。单侧听神经瘤合并其他肿瘤者5例，均采用经乙状窦后入路微骨瓣显微手术切除听神经瘤，先行肿瘤内切除，待肿瘤体积明显缩小后，包膜会自行塌陷，再沿肿瘤包膜细致的分离肿瘤四壁；肿瘤内侧面多与脑干、桥臂黏连紧密，应仔细、轻柔分离；常规采用显微型磨钻磨开内耳道后壁，用显微剥离子分离肿瘤和神经组织，清除内听道内残余肿瘤；其中5侧肿瘤术中采用神经导航辅助手术。合并的脑膜瘤、脊膜瘤或椎管内外神经纤维瘤的5例患者行颅内、椎管内外非前庭神经鞘瘤切除。在瘤内减压后需仔细辨别面神经的脑干端和内听道端，对无法从面神经上分离的肿瘤可锐性切除后残留少量瘤壁，沿神经向远端追踪。如见有多发的神经鞘瘤，应同时切除。

六、随访及功能评估

随访术后3～6个月，复查采用House-Brackmann（H-B）分级量表评估面神经和听力功能：Ⅰ级为正常，Ⅱ级为轻度功能失调，Ⅲ级为中度功能失调，Ⅳ级为中等严重功能失调，Ⅴ级为严重功能失调，Ⅵ级为全麻痹。Ⅰ～Ⅲ级为轻中度面瘫，Ⅳ～Ⅵ级为重度面瘫。

结 果

一、肿瘤全切除率

9例双侧听神经瘤患者分期、分侧切除（18侧），单侧听神经瘤切除7例，共切除听神经瘤25侧。肿瘤全切除22侧（22/25，88%），次全切除或近全切除3侧（为唯一存在听力耳），因其对侧耳听力丧失，仅存该侧耳保持有用听力，故该侧肿瘤选择性次全切除。本组患者中椎管内神经鞘瘤切除3例，颅内脑瘤切除1例，肿瘤均获得全切除。大部分切除的3侧肿瘤、尚未行肿瘤切除的2侧肿瘤（尚存有效听力）以及2例颅内多发性肿瘤患者，术后3个月内辅助伽玛刀治疗。术后3个月MR复查发现脑干压迫及脑积水均缓解，肿瘤没有复发与增大。

二、面听神经功能

术后3～6个月随访，术前残存有听力的11侧耳，术后5侧耳保留不同程度听力，听力保留率为45.5%（5/11）。25侧肿瘤术中23侧解剖保留面神经的连续完整，术中面神经解剖保留率92%；另有2侧术中未能保留面神经，其中1侧术中行端-端黏合。术后6个月复查面神经功能，其中H-B I～Ⅲ23侧，H-BⅣ 2侧。

三、术后复查与随访

术后均恢复顺利，无脑脊液漏。术后无死亡和颅内血肿等严重并发症，亦无偏瘫、吞咽障碍等并发症。出院前常规检查听力、面神经功能，术后6个月～1年复诊时再次检查听力和面神经功能。16例患者随访11～78个月，平均随访38.4个月，定期随访间隙时间为6个月。肿瘤全切除的病例未见复发，肿瘤均得到有效控制，未见肿瘤复发或增大。

讨 论

NF2为颅内多发性肿瘤，主要侵犯第八对颅神经，同时侵犯其他颅神经和脊神经。90%～95%伴有双侧听神经瘤，双侧听神经瘤远比单侧听神经瘤的治疗困难和复杂得多，存在着双侧听力丧失及双侧面瘫的危险[3,6]。因此，选择治疗方案应慎重，手术应考虑至少要保留一侧有效的听神经功能。

一、治疗方案选择

NF2表现为颅内和脊髓多发性肿瘤，目前尚无根治办法，制定最佳治疗方案较困难。治疗的难点在于肿瘤分布广泛，在不增加面神经及有关神经并发症的前提下，如何保留有用的听力。听神经瘤往往引起听力丧失、面瘫、暴露性角膜炎等严重的并发症。因此，NF2治疗方案的选择应依据肿瘤发生的部位、肿瘤大小和生长速度、每侧耳的听力水平和听力保留的可能性，肿瘤对脑干压迫的严重程度及是否并发脑积水等情况。由于NF2多种多样的表现形式，制定治疗方案应考虑到患者的的个体差异，有针对地采取灵活的个体化治疗方案。

保守治疗只适用于病灶小、高龄以及手术治疗意愿不强的患者。观察内容包括局部的MRI、听力等相关检查，及时监测肿瘤的生长情况和听力变化。伽玛刀是一种有效的、有价值的微侵袭治疗方式，对NF2颅内广泛性、多发性肿瘤及肿瘤术后的残余或复发有良好的治疗效果，可以延缓肿瘤生长，推迟手术治疗的时间；既缩小肿瘤的体积，又保存了面听神经功能。双侧听神经瘤因从两侧同时压迫脑干，伽玛刀只适合高龄等不适合手术的患者和肿瘤术后残余的辅助治疗。从保护面神经功能和肿瘤控制率方面考虑，次全切术后行伽玛刀治疗是值得考虑的治疗选择[7]。Chung等[2]复习文献中的974例NF2患者，行立体定向放射治疗（stereotatic radiotherapy，SRT）和手术治疗分别为485例、489例；SRS的平均肿瘤体积为3.6 mL，5年局部肿瘤平均控制率为74.5%，听力、三叉神经和面神经平均保留率分别为40.1%、95.0%和92.3%；而手术组肿瘤平均大小为2.4 cm，全切除率平均为86.6%，平均听力保留率为52.0%，平均面神经保留率是75.7%，肿瘤最大直径与面神经保留率成负相关。结果显示SRS组听力保留比例明显低于手术组，分别为29.4%和38.0%；但SRS组面神经保留率显著高于手术组，分别为90.9%和75.7%，研究表明SRS是取代手术治疗NF2的安全、有效的手段。认识SRS与手术的优势和局限性，有利于医生和患者在制定治疗方案时作出正确的决定。显微手术切除适用于多数伴发的椎管内肿瘤、非听神经瘤性颅内肿瘤的NF2。最大程度地切除肿瘤，但不以牺牲神经功能为前提；尽可能有效地保存一侧耳有效的听力和尽可能避免双侧面瘫，最大限度地保护神经功能，这是显微手术治疗的原则。

二、显微手术治疗的原则

NF2的临床特点、治疗方法不同于单侧听神经瘤，其肿瘤类型、体积和大小、数量及部位、脑积水的严重程度、术前听力水平和面神经功能、患者年龄和全身情况、颅内高压等因素均存在差异，手术时机、方案的选择和具体的适应证还存在争议[8]。双侧听神经瘤的两侧听力水平以及是否出现脑干受压和颅内高压、面瘫等因素，均影响手术时机的选择、侧别的选择、治疗计划的制定[9]。恰当的手术时机和合适的手术方案可以顺利地切除肿瘤，同时保护神经功能和减少并发症。因此，应根据肿瘤的发展特点，遵循个体化原则，针对具体病例的不同病情和治疗个体化原则，权衡利弊、综合考虑，选择治疗时机，制定个体化的治疗方案。作者根据16例NF2的治疗经验，手术建议如下：

（一）双侧听神经瘤均较小（＜2.5 cm）

肿瘤直径＜2.5 cm时，听力保留的机会很大，应积极手术，切忌错失最佳的听力保护机会。若两侧听力均较好（SDS＞50%），则应先切除较小一侧的肿瘤，如此可增加听力保护的机会，确保术后获得有效的听力。在双侧听力均明显下降、但存在有用的非对称性听力时，应考虑手术切除听力受损明显一侧的肿瘤。根据术后术侧听力保留情况，决定对侧肿瘤治疗方案。若首次术后术侧耳保留有效听力，则可于术后6个月内采用听力保存的方法再次手术切除对侧肿瘤；若首次术后术侧耳听力未能保留有效听力或听力不幸完全丧失，对侧肿瘤（是唯一有听力耳）则应严密观察、随访对侧肿瘤的生长和听力变化情况，再决定治疗方案。

（二）双侧听神经瘤均＞3 cm

双侧听神经瘤均＞3 cm时，肿瘤切除术中不损伤耳蜗神经、保存有效听力的可能性非常小，临床经验也得出同样结论。若两侧听力好坏不一，其中肿瘤较大侧的听力更差，甚至已丧失有效听力，则先切除听力更差、肿瘤更大一侧的肿瘤，争取显微手术全切除肿瘤；若较大肿瘤一侧为主要听力，而相对小的一侧肿瘤听力丧失，建议对有听力一侧的肿瘤采取部分切除，而听力丧失一侧的肿瘤全切除。若两侧听力均严重下降，但保留有效听力，优先全切一侧较大的肿瘤，不强调肿瘤的全切，视一侧肿瘤术后面神经功能、听力是否保留等情况，择期决定对侧肿瘤手术时机和切除范围。若双侧均有较好的听力，且无脑干受压、脑积水，可密切观察肿瘤的生长变化。

（三）两侧肿瘤大小不一

当两侧肿瘤大小相差较大时，一侧肿瘤直径＞2.5 cm，对侧＜2.5 cm：若两侧听力均较好，可先切除较小一侧的肿瘤，术中要争取保留听力；若两侧听力均差，则可先部分切除较大一侧的肿瘤，解除脑干压迫和脑积水。术后根据术侧听力情况决定选择对侧肿瘤的手术时机和治疗方案。

（四）其他肿瘤的治疗原则

高龄、体质虚弱难以耐受手术者，若肿瘤直径均＜3 cm，无论是听神经瘤还是其他神经鞘瘤或脑膜瘤，均可施行伽玛刀治疗[10]；无症状的椎管内多发性肿瘤可定期观察，若引起占位效应或脊髓受压的症状，应有效地解除对脊髓的压迫，缓解症状，可使患者在数年内受益而不致完全残废。颅内多发性肿瘤大小不一，若未引起临床症状可先行观察；若肿瘤较大引起明确的临床症状，如占位效应、颅内高压、癲痫、脑干受压或其他症状，可次全切除大肿瘤侧的肿瘤，有效地解除对脑干的压迫和颅内高压[11]。

NF2为多发性、多类型肿瘤综合征，术后造成听力损害和面瘫的机率比散发性听神经瘤高[12]。因此，NF2的治疗时机和指征应根据听力水平、听力保留的可能性、肿瘤的大小、肿瘤的部位和生长速度、是否伴发有癲痫症状、颅高压及解除脑干压迫的必要性等情况，同时还应考虑到患者的个体差异和期望，有针对性地制定个体化的治疗方案[13]。手术应以全切除肿瘤、缓解颅内高压和脑干压迫症状、最大限度保留一侧有用听力为原则。

综上所述，NF2应当根据不同病变的类型和主要的临床症状，采取个体化的治疗方案。