双相障碍与偏头痛共病的研究进展

王蕾 李宏锦 张洋 李英杰 王洪生

1970年，Feinstein首次提出共病（comorbidity）这一概念，定义为同一患者患有索引疾病之外的其他任何已经存在或发生在索引疾病过程中的疾病。而今，在精神医学领域，共病已经成为一个众人关注的焦点，因为不仅加重患者的痛苦，还增加了疾病负担和医疗资源的消耗。偏头痛是一种常见疾病，患病人群约占12%～14%，以反复发作的中至重度的搏动性疼痛为特点，可伴有恶心、呕吐、畏光、畏声，日常活动可加重头痛[1]。据世界卫生组织统计，在所有致残疾病中，偏头痛位居第 19 位（女性 12 位）[2]。双相障碍（bipolar disorde，BD）是一种严重的精神障碍性疾病，影响大约1%的人群[3]。BD临床表现复杂，核心内容是情绪低落或高涨、躁狂与抑郁交替发作，BD对社会经济造成严重影响，在神经疾病中，BD伤残生命年（years lived with disability，YLDs）减少位居第 6 位[4]。 BD与常多种精神障碍共病，但国内对BD和偏头痛共病的研究较少。本文从BD共患偏头痛的患病率、临床特点、病理生理学机制及治疗策略进行综述，以期帮助临床医生认识该共患并引起关注。

一、BD共患偏头痛的患病率

BD是一种严重的精神疾病，病程长，且共病问题十分突出，国内对于BD的共病主要集中于与精神疾病之间的研究。多项流行病学研表明，BD与偏头痛相关，Dilsaver等[5]发现拉丁美洲裔的BD患者共患偏头痛的概率与其有BD阳性家族史相关，具有阳性家族史的BD患者共患偏头痛的危险度增加，进一步观察发现BD共患偏头痛是重型抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）共患偏头痛的2.9倍，表明偏头痛的发生与BD强关联。一项代表美国成年人群调查显示，15.2%的BD患者有偏头痛，而没有BD的人群中只有7%有偏头痛[6]；另外一项队列研究显示，在美国南卡罗来纳州1841例儿童和青少年BD患者中，BD与偏头痛相关[7]。在德国健康调查显示，偏头痛和BD之间有2.8倍的相关性[8]。2002年“加拿大社区健康调查”项目对36 984名社区人群进行调查，结果显示BD的偏头痛患病率（24.8%）明显高于普通社区人群（10.3%，P＜0.05），且伴有偏头痛的BD患者多为女性，并多来自低收入人群[9]。Fasmer[10]报告了62例挪威患者，其中BD-Ⅰ型14例、BD-Ⅱ型13例、MDD35例，BD共患偏头痛的患病率略低于MDD共患偏头痛的患病率（44%vs 46%），BD-Ⅱ型共患偏头痛的患病率明显高于BD-Ⅰ型（77%vs14%，P＜0.001）。Fornaro等[11]对已发表的有关偏头痛与BD的相关文献进行综合分析，BD中偏头痛患病率高，尤其是BD-Ⅱ型女性患者的患病率有高达77%。总之，BD患者中，偏头痛患病率约为25%，不同研究BD共患偏头痛患病率结果不尽一致，可能原因为：（1）不同种族、文化背景间存在差异；（2）统计学方法上的限制可能影响其效度致共患率低；（3）在诊断过程中的一致性及入组患者的同质性方面可能存在差异。

二、BD共患偏头痛患者的临床特点

2013年5月出版的 《精神障碍诊断与统计手册第五版》对BD进行了重新修定和认识，将BD从心境障碍中独立出来，与抑郁障碍并列。有研究显示，BD共患偏头痛患者与非共患偏头痛患者有着不同的临床特点：BD发病年龄早、躁狂发生率高、自杀企图率高、同时更多的共患内科疾病和利用心理健康咨询资源[12,13]。为进一步弄清与BD相关偏头痛的临床特点，Oedegaard等[14]研究发现，有先兆型偏头痛较无先兆型偏头痛有更高的自杀行为频率。Brietzke等[15]研究了偏头痛对BD临床病程的影响，与不伴有偏头痛的BD比较，BD共患偏头痛患者存在较多的情感发作，且女性多于男性；BD共患偏头痛至少与一种其他的精神性疾病和内科疾病 （如肥胖、癫痫、哮喘、糖尿病和系统性高血压等）共病，因而认为BD和偏头痛共病可能与BD不良的结局有关。Saunders等[16]研究亦证明BD患者中偏头痛的发生，尤其是存在混合性症状可能最终长期影响BD本身的病程。Smith等[17]研究认为BD共患偏头痛可能是更为同质性的具有不稳定快速循环的BD亚型。因此，识别BD共患偏头痛有助于临床工作，这种亚型亦可能是未来病因学研究的热点。

三、BD共患偏头痛的病理生理学机制

关于BD共患偏头痛的病理生理学机制，有人提出在偏头痛和抑郁发作时脑部某些区域（包括下丘脑、边缘系统和皮层）被激活，BD是否同样如此有待研究[18]。三叉神经在颅内血管系统中广泛分布，疼痛信号通过三叉神经血管投射到脑部区域而产生偏头痛和抑郁症状，偏头痛和抑郁可能是由与中枢致敏相关的神经元事件级联反应共同介导[19]。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）功能异常可能共同参与了偏头痛和BD的病理过程，偏头痛和BD共病可能是由于5-HT1B和/或5-HT1D受体、D3和/或D4多巴胺能受体功能异常[20,21]。尽管美国食品药品监督管理局警告对抑郁共患偏头痛患者应用5-HT能药物有出现5-HT综合征的风险，但一些偏头痛和BD病例在处方上的重叠趋势亦提示偏头痛和BD享有共同的病理生理学机制[22]。偏头痛和BD均能从不规则发生进入药物抵抗或更持久障碍，即偏头痛慢性转化和快速循环的BD；另外，抗癫痫药物，如丙戊酸钠对偏头痛和BD均有效[3]。上述偏头痛和BD的密切相关性表明BD共患偏头痛可能是BD的一种亚表现型。

BD共患偏头痛可能是由遗传和环境共同作用的结果，BD和偏头痛均与转录5-HT能和谷氨酸能神经递质系统的离子通道包括电压门控钙通道的基因有关。Oedegaard等[3]对BD共患偏头痛患者进行了全基因关联（genome-wide association，GWA）研究，发现在共病偏头痛的BD家系中染色体4上含有偏头痛相关基因位点，并发现染色体20p11中1个位点与BD共患偏头痛有关，该位点藏有钾依赖性钠/钙交换基因SLC24A3，其在神经元钙离子内环境稳定中发挥关键作用。Neurobeachin（NBEA）基因位于染色体13q13上，细胞学研究表明NBEA参与了含有神经递质受体特别是GABA和谷氨酸受体囊的运输[23]。NBEA功能变化打破了正常的基因功能，引起神经元突起和突触形态结构的改变[24]。Jacobsen等[25]报道，在NBEA中的单核苷酸多态性和BD患者的偏头痛风险间存在明显的GWA；相反，这种变量和不伴有BD的偏头痛不存相关性。因此，在偏头痛和BD间存在共享基因成份，NBEA同时参与了BD和偏头痛的发病过程，同时也表明谷氨酸能系统参与了BD/偏头痛共病的发生发展。目前，BD和偏头痛的诊断主要依据患者症状的陈诉，没有客观的试验室和影像学方面的检查加以明确，分子水平的研究将有助于BD/偏头痛共病的诊治。

四、BD共患偏头痛的临床治疗策略

BD以抑郁、轻躁狂、躁狂以及混合状态交替发作为特点，轻躁狂状态往往被临床医生或患者本人认为是抑郁障碍好转或治愈的迹象，忽略了其恶化病程的风险，认识不足是BD误诊为单相抑郁最常见的原因[26]。BD/偏头痛共病的抑郁率大于躁狂率，增加了患者接受不适当的抗抑郁单向治疗而非心境稳定剂（如锂盐、丙戊酸钠）的几率，同时也增加了止痛药物滥用的风险，这种情况使得BD-Ⅱ/偏头痛共病患者主观疼痛阈值降低，反过来进一步影响处方药物的使用规则[22]。对双相抑郁患者，尤其是在BD共患偏头痛误诊的情况下，给予抗抑郁药物可引起不良的治疗结果，甚至增加自杀的风险[27-29]。因此，针对BD共患偏头痛患者，选择最理想的心境稳定剂是治疗的关键。尽管目前针对偏头痛应用钠离子拮抗剂仍存在争议，但在与BD共患偏头痛有关的混合特征存在情况下，应优先考虑丙戊酸钠、拉莫三嗪而非锂盐[30]。目前临床上使用的心境稳定剂包括锂盐、抗惊厥药物和非典型抗精神病药物，但是加强临床医生对BD共患偏头痛的重视及诊断准确性将对未来药理学研发大有裨益。

五、结论与展望

BD患者中偏头痛患病率高，尤其是女性BD-Ⅱ型患者，BD共患偏头痛可能与BD不良结局有关。偏头痛和BD之间存在共享基因成份，BD共患偏头痛存在易感基因位点，其可能是更为同质性的具有不稳定快速循环的BD亚型。目前关于二者共病的研究才刚刚起步，纵向研究BD和偏头痛之间交互影响还存在缺陷，提高临床医生对BD共患偏头痛识别率和治疗率是关键，分子水平的研究将有助于BD共患偏头痛的诊治。