脑脊液、类淋巴和淋巴管的发现及临床意义

周良辅

近年来颅脑中枢神经系统的解剖出现了重大的知识更新，其中包括脑脊液的循环代谢、类淋巴和脑膜淋巴管的发现。本文主要结合国内外文献和个人体会对以上发现及其意义进行阐述。

一、脑脊液循环代谢方面的新发现

1.关于脑脊液产生部位的质疑：希波克拉底是最早发现并描述脑脊液的先驱之一，其在阐述先天性脑积水疾病时，将脑脊液描述为环绕在大脑周围的“水”。而距今1900多年的解剖学家盖伦将其描述为脑室内的排泄废液，并在鼻腔内得以纯化。然而在随后的十几个世纪里，人们对于这种神秘液体的认识毫无进展，直到1842年，才由法国生理学家Magendie（即孟氏孔的发现者）将其命名为脑脊液。自此以后，关于脑脊液的研究成果如雨后春笋般涌现。而大部分人对于脑脊液来源的认识，是从1914年Cushing得出脑脊液主要产生于脉络膜丛这一结论开始的，并通过Dandy的实验得以印证[1]。这个著名的实验是通过将一侧室间孔堵塞造成同侧脑室扩大，但当他将同侧脑室内的脉络膜丛组织切除时，该侧脑室非但未能随之扩大，反而塌陷，由此有力地印证了Cushing的观点[2]。然而，人们发现Dandy的结论仅仅是通过一次犬科实验（缺乏重复性）而得出的，与此同时，其他学者仿照其实验方法实施上述操作，却无法得出相同结论（Milhora T，1964年和Hammoc K，1973年），这不由得让人对该理论的真实性产生了质疑。其后有研究表明，脑积水患者切除2/3的脉络膜丛组织，仍需实施脑室-腹腔分流手术，而且切除恒河猴的脉络膜丛后，其脑脊液的成分没有发生明显变化[3]。另外，过去观点认为，由侧脑室脉络膜丛组织产生的脑脊液占体内脑脊液总体积的75%[4]。然而最新研究发现由侧脑室脉络膜丛产生的脑脊液仅为25～30 mL，而绝大部分脑脊液的产生部位存在于脑和脊髓的蛛网膜下腔区域。

2.对脑脊液产生方式的质疑：传统观点认为，脑脊液的循环是由侧脑室脉络膜丛产生的脑脊液经室间孔流至第三脑室，与第三脑室脉络膜丛产生的脑脊液一起，经中脑水管流入第四脑室，再汇合第四脑室脉络膜丛产生的脑脊液，一起经第四脑室正中孔和两个外侧孔流入蛛网膜下隙，然后脑脊液再沿此隙流向大脑背面的蛛网膜下隙，经蛛网膜颗粒渗透到硬脑膜窦（主要是上矢状窦）内，最后回流入血液中，由此构成一个循环。脑脊液的产生方式是被动的，其产生取决于颅内压和渗透压力梯度的变化。而最新观点认为，其产生过程经历了先被动后主动的过程（二阶段论），即血浆成分经毛细血管上皮以被动方式渗透至脉络膜细胞间隙，随后以主动方式分别经脉络膜细胞膜和星形细胞脚突上的特殊蛋白（水通道蛋白1和水通道蛋白4）转运至双侧脑室[3]。

3.对脑脊液吸收部位的质疑：过去观点认为，分布于中枢神经系统各处的蛛网膜颗粒是吸收脑脊液的唯一部位。而新的研究发现，除通过蛛网膜颗粒吸收途径外，还有嗅沟筛板-颈部淋巴通道、血管周围通道、颅（脊）神经蛛网膜下腔-淋巴通道、脑室脉络膜丛、蛛网膜下腔、脑（脊髓）的毛细血管等途径。研究发现，结扎动物的颈部淋巴管和淋巴结会引起颅内压增高，脑电图和动物行为学的改变。

二、类淋巴系统的新发现

类淋巴系统又称Virchow-Robin间隙或血管周围间隙。解剖学家Virchow在1851年就通过显微解剖发现并报道了类淋巴系统。8年后，Robin进一步证实了Willis的观点。受限于当时的技术条件，类淋巴系统的解剖学价值在一段时间鲜为人知。如今随着科学技术的飞速发展，关于类淋巴系统的研究日新月异。无论是通过离体还是活体实验，新的显影技术能够清晰地显示出Virchow-Robin间隙的存在，正是得益于以上令人信服的实验证据，人们对类淋巴系统关注被提高到了新的高度。进一步研究发现，类淋巴系统为依赖水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）驱动的全脑范围的血管周围途径，同时也是清除脑实质内间质溶质的最主要途径。该途径由3个部分组成：动脉旁的脑脊液流入路径、静脉旁的脑组织间液清除路径、依赖星形胶质细胞AQP4的经脑实质转运路径，其功能是输送营养和免疫细胞，清除内外源性废物[5]。

（一）AQP4 的发现

1993年生物学家Agre首次发现水通道蛋白家族，AQP4作为参与类淋巴系统重要功能的功能蛋白，主要分布于脑（脊髓）血脑屏障、星形细胞脚突和胶质界膜、室管膜、下室管膜、星型细胞等，起到血/间质液交换、脑脊液/间质液交换的重要作用。

（二）脑膜淋巴管的发现

过去人们认为神经系统是免疫豁免器官，淋巴管道并不存在于脑部。但其实早在18世纪就有人提出颅内淋巴管的假设，但缺乏可靠的证据。近年来科研人员在啮齿类动物硬脑膜上发现淋巴管样组织，而且通过对人类硬脑膜标本的分析发现同样存在有淋巴管样物质。最近科学家更是通过磁共振增强扫描，清晰显示出颅内淋巴管的信号，有力地证实了脑膜淋巴管的存在。

（三）类淋巴系统的临床特点和意义

1.影像学表现：正常状态下，颅脑CT平扫可见类淋巴间隙，但多数直径＜2 mm。可见于任何年龄，通常随年龄增长其间隙增大（＞2 mm）。多数正常扩大的类淋巴间隙直径＞5 mm，可位于一侧或双侧大脑半球，颅脑磁共振质子像或T2WI上常伴有以下几个特征：（1）呈圆或卵圆形；（2）无占位效应；（3）多沿血管分布区域排列；（4）其信号同脑脊液相似；（5）T1WI增强无明显强化；（6）无胶质增生（FLAIR 示）；（7）周边无/有水肿（见大或伴脑积水）。类淋巴系统的常见部位为：Ⅰ型，基底节豆纹动脉瘤；Ⅱ型，髓动脉的皮层；Ⅲ型，脑干（尤其是中脑）。

2.鉴别诊断：正常扩大的类淋巴间隙可以与囊性肿瘤、腔梗、脑室周白质软化、多发硬化、蛛网膜囊肿、神经上皮囊肿、脑囊虫病、隐球菌病、黏多糖症等疾病相鉴别。通过磁共振FLAIR像结合病史采集，其可以与脑软化灶、多发性硬化、隐形菌病等相鉴别；神经上皮性肿瘤的影像学特点与其非常相似，常通过病理检查明确诊断。特殊的类淋巴间隙类型：（1）巨大类淋巴间隙：多数巨大类淋巴间隙没有临床意义，常在无意中发现，无明显不适，往往需要随访观察。但巨大类淋巴间隙可引起脑积水，曾有1例男性患者主诉走路不稳伴认知下降，左下肢无力6个月，MRI示巨大类淋巴间隙，继发性脑积水，患者行脑室-腹腔分流术后痊愈出院。由此可见如果多数患者无临床症状，常为偶然发现，建议随访，一旦出现症状时要及时处理，避免继发性脑积水，引起脑干受压，危及生命。（2）扩大的类淋巴间隙自发缓解/复发：对于高度怀疑类淋巴间隙的患者，建议完善多种检查，随访观察，避免误诊和不必要的治疗。

3.类淋巴通道的病变：老年性疾病和其他各种疾病可通过淋巴通道流入和/或流出中枢神经系统。常见的神经内外科疾病，如蛛网膜下腔出血、脑缺血、脑外伤都能引起该通道的阻塞与炎症。对于颞叶梗死的患者，开放基底池是非常有效的，可以达到通畅的脑脊液引流。蛛网膜下腔的脑脊液约占人体脑脊液总体积的80%，因此基底池开放后，可有效地控制颅内压。

4.轻型颅脑外伤引起的类淋巴增多、扩大：以往对轻型脑外伤进行脑诊断时缺乏明确的影像学证据，往往是通过临床表现加以诊断。有学者通过类淋巴间隙辅助脑外伤诊断，研究发现，患者发生轻型颅脑损伤后可在磁共振上观察到微小淋巴间隙扩大增多，提示扩大的类淋巴间隙数目增加是诊断轻型颅脑损伤的有效证据。

5.慢性颅脑损伤性脑病与类淋巴间隙：过去我们认为颅脑外伤患者可能伴有痴呆症状，究其原因不得而知。目前通过动物研究证实该类患者伴有脑局部炎症反应星型胶质细胞增生，p-Tau蛋白增加，S-100蛋白增加以及类淋巴间隙功能下降。由于类淋巴间隙的功能是输送营养及排除废物，并且主要在夜间发挥作用，若患者长期失眠，脑内代谢废物不能通过类淋巴间隙排泄出去，就会造成患者记忆力减退甚至发展为阿尔茨海默病。目前该病出现患者年轻化趋势，可能与之有关。因此对于慢性颅脑外伤患者，询问病史时若了解到其失眠症状，需引起注意，及时有效治疗。

6.扩大的类淋巴间隙是脑血管危险的指标：针对美国曼哈顿北区12 280位居民行人口调查，长期磁共振随访，结果表明较小的类淋巴间隙（≤3 mm）比较大的（＞3 mm）更具有预测脑血管病风险的价值。而后者是脑出血的常见原因。过去如果患者发生脑叶出血，多考虑发生脑淀粉样变，但缺乏影像学证据，只有通过术中才能明确诊断。如今影像学提示半卵圆心扩大往往是淀粉样变的特征。

经过数世纪的科学进步，人们对脑的重要守护者——脑脊液有了进一步认识，特别是近来对类淋巴系统的认识和脑膜淋巴管的发现，为脑研究开拓了新方向，作为临床医生的我们应该加强与基础学科合作，开展转化医学和临床研究，为推动医学发展、造福广大患者而努力。