脉络膜厚度在原发性闭角型青光眼中的研究进展

袁 创 综述，查 旭，孔艳波，张远平 审校

(昆明医科大学第二附属医院眼科，云南 昆明 650032)

全球范围内有约6 430万青光眼患者，占世界人口的3.5%，其中约有310万盲人，约570万视力障碍者[1-2]。青光眼给患者及家庭、社会带来了沉重负担，青光眼的致病机理和危险因素是临床科研的研究重点。女性、亚洲人种、短眼轴、浅前房是公认的青光眼发生的危险因素。然而，相应的横断面研究也指出，青光眼的发生与种族、性别的差异无法完全用解剖因素来解释，应存在其他决定因素[3]。QUIGLEY等[4]提出脉络膜膨胀学说，开辟出一片新的研究方向，其学说认为脉络膜膨胀推挤晶体虹膜隔前移导致房角关闭，诱发青光眼。脉络膜因其重要的解剖位置和丰富的脉管系统，注定了其在眼部的关键作用。过去的相关研究因观测手段有限，多为离体病理观察，无法真实反映病变的动态变化。SPAIDE等[5]首次运用深度增强光学相干断层扫描(EDI-OCT)以活体非入侵方式获取了清晰的脉络膜断层图像。随后，以脉络膜膨胀学说为基础的原发性青光眼疾病相关临床研究层出不穷。本文就脉络膜厚度变化的病理生理特点及其对原发性闭角型青光眼(PACG)的影响研究进展进行了综述。

1 脉络膜厚度变化的影响因素

1.1脉络膜生理特点 脉络膜厚度指视网膜色素上皮层到脉络膜与巩膜交界处之间的厚度[6]。脉络膜是位于视网膜和巩膜之间的富含血管和黑色素的棕色血管薄膜，具有一定弹性，起于视网膜锯齿缘，向后至视神经周围，覆盖整个眼球后部，为视神经前节、色素上皮层和外层视网膜供氧及提供能量[7]。脉络膜组织包括血管、黑色素细胞、成纤维细胞、免疫细胞、胶原纤维及弹性结缔组织等，由外向内分为脉络膜上组织(脉络膜上腔)、血管层(大血管、中血管、毛细血管)和玻璃膜(Bruch膜)[6]。

1.2脉络膜血流 脉络膜厚度被认为是评估脉络膜血流变化的指标。相关研究已证实，任何脉络膜血管的损伤、缺血及血流灌注的异常均可导致脉络膜厚度发生变化[8]。另一项关于脉络膜厚度与多焦视网膜电图的研究结果表明，脉络膜厚度与视网膜功能呈正相关[9]。但也有研究认为，脉络膜厚度仅在一定程度或某些方面反映脉络膜血流情况，并不可以真实地反映脉络膜功能。如在一项非人灵长类动物试验中，研究者运用眼底相干光层析血管成像技术分析眼压与脉络膜厚度及脉络膜血流的相关性，结果显示，脉络膜血管塌陷不能完全解释脉络膜厚度和视网膜神经纤维层的变化[10]。同样，KIM等[11]将近视度数小于6 D的志愿者纳入研究时发现，平均眼灌注压越高，脉络膜厚度越小，与一般脉管系统灌注压越高、血管越充盈的情况相悖，说明眼灌注压与脉络膜厚度之间并非单一的线性关系，脉络膜厚度变化与脉络膜血流情况的关系仍需进一步研究。

1.3自身因素 在眼部的不同位置，脉络膜厚度大不相同。霍妍佼等[12]研究发现，黄斑区脉络膜厚度平均值最高。HUANG等[13]测量了视盘周围脉络膜厚度，结果显示，视盘下方脉络膜厚度较其余象限薄，提示视盘下方为眼球发育过程中最后闭合的视裂区域，因此相对较薄。脉络膜厚度不仅分布不同，还受自我调节和自身节律的影响，葡萄膜及视网膜血管的眼外段有丰富的自主神经，刺激交感神经可使脉络膜血管轻度而持久的扩张，温度和光照增加脉络膜血流，使脉络膜厚度增厚。另外，丰富的血管系统使得脉络膜具有勃起组织的特性，因此正常范围内的眼压及血压的波动不会令脉络膜厚度出现明显变化[14]。有研究显示，健康人群黄斑区脉络膜厚度随年龄增长而下降，尤其在50岁后呈断崖似下跌，其可能与因年龄增长导致脉络膜毛细血管和血流动力减少及视网膜色素上皮层萎缩有关[12]。除年龄外，眼轴和屈光度不同也会产生脉络膜厚度的个体差异。大量青少年近视防治的研究都将目光投注到脉络膜的变化上，是因为脉络膜具有根据自身屈光状态而调节脉络膜厚度使光线重新聚焦在视网膜上的能力，然而这种能力只能在较小范围内产生作用[15]。脉络膜厚度与屈光度、眼轴存在一定的线性关系。WEI等[16]研究发现，屈光向近视发展时黄斑中心凹下脉络膜厚度变薄速率为6～5 μm/D。LI等[17]研究认为，眼轴每增加1 mm，脉络膜厚度减少58.2 μm。

1.4其他因素 除自身因素外，外界的环境或物质的改变均可影响脉络膜厚度的大小。脉络膜厚度具有昼夜节律，即从12：00时至24：00时，脉络膜厚度值逐渐增加，而从24：00时至第2天12：00时，脉络膜厚度值又逐渐下降。通过对脉络膜厚度的监测，发现脉络膜厚度与体重指数、吸烟、饮酒、饮水、咖啡因、月经周期、怀孕状态等有关[18]。在离体实验中，脉络膜厚度易受到内源性儿茶酚胺[19]、内源性一氧化碳[20]、血管内在张力[21]等影响。在一些药物实验中，研究人员发现抗青光眼药物是影响脉络膜厚度的又一重要因素，如α-2激动剂、乙酰唑胺、碳酸酐酶抑制剂等常见抗青光眼药物均可通过减少脉络膜血流从而使脉络膜厚度变薄[22]。由于受到许多内、外因素影响，因此增加了脉络膜厚度相关研究难度。

1.5脉络膜厚度测量方法 以往由于观测手段有限，眼科学者及临床医生只能通过离体病理观察脉络膜厚度，无法真实反映病变时脉络膜厚度的动态变化情况。吲哚青绿血管造影、激光扫描检眼镜、激光多普勒血流仪、超声等观测或监测方式[23]有自身的局限性，无法获取准确、可重复、可量化的测量值。直到1991年首次实现活体视网膜断层扫描，才开启了眼底断层扫描与诊断的新篇章。频域OCT(SD-OCT)使得成像速度与分辨率大幅提升，且具备了增强深度成像模式[24]。SPAIDE等[5]首次运用EDI-OCT以活体非入侵的方式获取了清晰的脉络膜断层图像，并定义了脉络膜厚度的OCT图像测量方法。由于OCT检查仪器本身并不能准确定位脉络膜与视网膜的界限，需要人为在OCT图像中确定视网膜色素上皮层与脉络膜、脉络膜与巩膜交界线，同时确定视网膜色素上皮层与脉络膜交界线的黄斑中心凹正中心。由该点向下做垂线与脉络膜与巩膜交界线相交，二者间的距离即为黄斑中心脉络膜厚度。运用同样的方法以黄斑中心凹为原点，以不同的距离为半径可观测据黄斑中心凹1、2、3、5 mm处(上方、下方、鼻侧、颞侧)脉络膜厚度数值。也有学者为求得到更清晰的脉络膜图像，将检查仪器向患者进一步推进，即将投射光源进一步推向患者，尽可能将检查焦点放在眼部的更深处，这种方式改变了图像捕捉和计算机图像平均处理方法，从而出现解剖倒像。脉络膜图像位于上方，视网膜图像位于下方，使得脉络膜层次与镜头更接近零光程差，增强了对这些结构扫描的灵敏度和分辨率[25]，但后续测量方式与前者大同小异。尽管多种OCT仪器均可测量脉络膜厚度，如Zeiss Cirrus HD-OCT(德国Carl Zeiss公司)、Heidelberg Spectralis(德国Heidelberg公司)和Optovue RTVue(美国Optovue公司)等，但没有一个客观的测量软件，因此绝大多数相关研究均在文末提出该研究为手动测量[12,26]。这样会不可避免地产生测量的主观随机误差，因此对于脉络膜厚度准确值的客观测量仍有很大的研究前景。

2PACG

2.1PACG房角关闭机制与脉络膜膨胀理论 PACG是房角关闭导致急性或慢性眼压升高，伴或不伴青光眼性视盘改变和视野损伤的一类青光眼[27]。1990—2015年，我国PACG人数从322万升至714万，占所有原发性青光眼疾病类型的一半以上(54.42%)，且东北地区比华北地区、女性比男性有更高的患病风险。

QUIGLEY等[4]的脉络膜膨胀学说目的是在尝试解释PACG的发病机理。随后，SAKAI等[28]在此基础上进一步推论出，脉络膜膨胀后眼压升高，房水经小梁网的流出增加，其可缓解后房推挤产生的高眼压，但前房水流出使得前房容积减少，反而形成了由后往前的压力梯度，进而使虹膜向前膨隆阻塞房角，从而加速了病程发展。随着学说理论的完善，相关的临床验证性研究也与其相互呼应，尽管早期研究因为实验的出发点及实验器材与方法的不同，大家对脉络膜厚度变化是PACG的原因还是结果，以及脉络膜厚度在PACG病程中是变厚还是变薄存有争议。但随着研究的深入和实验标准的大致统一，越来越多的研究者都认同脉络膜膨胀是房角关闭的始动因素。临床、基础研究和大型分子流行病学研究发现，PACG的发生发展与虹膜-睫状体-脉络膜组成的葡萄膜病理生理改变相关，葡萄膜的各层均由中胚层发育而来，并在生理状态下处于动态变化中，这一生理因素使脉络膜成为PACG发生的危险因素，是PACG发生发展的始动条件[29]。最新的中国2020青光眼指南作为专家共识也支持这一理论，并对过去PACG房角关闭机制的分类进行了修订，增加了脉络膜膨胀型作为主要的房角关闭机制类型之一[27]。

2.2脉络膜厚度是PACG发生的潜在危险因素 原发性可疑房角关闭(PACS)即急性PACG(APACG)患者急性发病眼的对侧眼，作为PACG的临床前期，拥有与发病眼最相似的解剖结构，通常可作为最佳的对照组，来研究与推测APACG急性发病前的眼部特征。NGUYEN等[30]使用扫频OCT(SS-OCT)对45眼无急性病史且未行任何眼部手术的PACS患者与25眼健康对照组的脉络膜厚度进行对比，结果显示，PACS组脉络膜厚度显著厚于健康对照组，同时提示PACS患者脉络膜厚度增厚可能与脉络膜神经节细胞功能障碍有关。RKBBB等[31]在排除年龄、眼轴和性别相关因素后发现，除黄斑中心凹上方3 mm处外，PACS组其他黄斑区域脉络膜厚度均显著高于健康志愿者。因此，对于房角关闭性疾病而言，脉络膜厚度可作为APACG发生的潜在危险因素，其可为预测PACS病程进展提供临床依据[32]，但仍然欠缺相关长期研究证据支持。

2.3PACG急性发作期脉络膜厚度的变化 对于APACG急性发作时，脉络膜厚度是变厚还是变薄，历来是争论的要点。多数回顾性横断面研究，如KURYSHEVA等[33]、SHIBATA等[34]均以既往SD-OCT图像分析作为切入点，其分组依据主要为是否为PACG，但并未明确说明该OCT图像具体拍摄时间及当时患者眼压或治疗情况。然而持有变厚[35]和变薄[36]观点的双方对于急性发作时期的定义却各有不同，并且由于APACG急性发作时角膜水肿会导致OCT检测结果图像质量下降，甚至完全无法进行检查，因此关于脉络膜厚度相关研究大多选择在药物控制眼压后且屈光间质清楚时进行OCT检查。随着OCT技术的发展及EDI-OCT和SS-OCT的出现，APACG急性发作时脉络膜厚度图像越来越清晰，相应的研究也越来越深入。SONG等[37]就未行任何治疗且典型APACG症状出现1周内的APACG患者进行OCT检查，结果显示，患者患眼眼压均处于高眼压状态[(39.4±11.7)mm Hg]，且APACG患眼脉络膜厚度薄于对侧眼，差异有统计学意义(P<0.05)，与ZHANG等[38]的研究结果相似。其原因可能是脉络膜血管收缩所致，且这种情况可能导致视网膜缺血。朱少凡等[39]对经历了1～10 d不等的急性发作期APACG患者进行降眼压的相关治疗后行OCT检查，结果显示，APACG患者患眼脉络膜厚度大于对侧眼(与NGUYEN等[30]的研究结果相一致)，且双眼脉络膜厚度均大于健康对照组。上述研究中，前者选择高眼压状态作为检查时间点，其脉络膜厚度变厚；后者选择药物治疗后眼压正常时作为检查时间点，其脉络膜厚度变薄，因此推测APACG患者眼压对脉络膜厚度有一定影响。有研究显示，APACG患者患眼随眼压升高，其脉络膜厚度变薄，通过有效治疗使眼压下降并恢复到正常水平后，患眼脉络膜厚度显著增加，其原因是眼压恢复正常后患眼脉络膜突然肿胀导致的[40]。AKAHORI等[41]的研究认为，人为压迫眼球后，眼压升高，脉络膜血流减少，从而导致脉络膜厚度变薄。有学者认为，眼球在高压下，脉络膜血管直径减小和(或)脉络膜毛细血管塌陷会使得脉络膜厚度变薄[42]。APACG急性期脉络膜厚度受高眼压影响，厚度减小，经药物或前房穿刺后，眼压较急性期明显下降，脉络膜所受压力随之明显减少，脉络膜血管膨胀及受压脉络膜血管内皮细胞水肿且通透性增加，导致脉络膜上腔体积增加，致使脉络膜厚度明显增加。

2.4脉络膜厚度变化对APACG合并白内障患者的影响 PACG急性发作是常见的眼科急症，在相应急诊处理(降眼压药物、前房穿刺等)后，若患者合并白内障，则首选白内障摘除联合人工晶体植入术作为手术治疗术式，也可考虑行复式小梁切除术[27]。PACG急性发作合并白内障患者因其视神经未有明显受损，行白内障摘除联合人工晶体植入术既可解决晶状体引起的部分房角关闭，又可提高视力，极大地提高了PACG患者的生活质量。但临床观察中发现，部分APACG合并白内障患者术后屈光状态与术前预估屈光状态之间的差别较大，一些研究者试图从脉络膜厚度的方向来解释这些问题。朱少凡等[39]观察行白内障摘除联合人工晶体植入术PACG患者术后与术前急性期脉络膜厚度变化情况，结果显示，术后1个月脉络膜厚度小于术后7 d，但均大于术前。推测PACG患者近期有急性发作病史,术后眼压骤降,引起脉络膜灌注增加,血管持续充盈,因此术后7 d脉络膜厚度增加,但更长期限的脉络膜厚度变化缺乏相应数据支持，无法明确变化规律。有研究认为，PACG患者行白内障摘除联合人工晶体植入术后，脉络膜厚度长期变化应为逐渐变薄。SONG等[43]对植入人工晶体的PACG患者长期屈光度变化情况进行研究发现，患者脉络膜厚度较术前回退，术后屈光出现近视偏倚。因此，术前脉络膜厚度及术前、术后脉络膜厚度差值都是影响和预测PACG患者植入人工晶体后屈光度变化的显著因素，这些因素可作为优化PACG患者植入人工晶体后视力的重要参考。更进一步的结论仍需加大样本量延长术后观察时间。

3 小 结

综上所述，脉络膜厚度在PACG发生、发展及治疗中有重要意义。脉络膜厚度本身受众多因素影响，除内在分布及自我调节、自身节律外，外在温度、时间、药物、激素等均可作用于脉络膜并使其厚度发生变化。脉络膜厚度的变化能否真正反映脉络膜血流变化仍需长期严谨的研究来证明。目前，多数观点认为脉络膜膨胀脉络膜厚度增加是PACG的发病机制之一，在行白内障摘除联合人工晶体植入术后，患者脉络膜厚度变薄，且部分患者出现近视偏倚。脉络膜厚度能否作为PACS患者病情变化的监控指标及优化植入人工晶体后视力的重要参考，仍需进一步研究。