肝血管瘤治疗研究进展

王学军 综述，胡 晟，陈轶晖，环韵峰，何 凯，廖周俊，张小文 审校

(昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科二病区，云南 昆明 650106)

肝血管瘤(HH)在日常生活中比较常见。随着外科、影像技术的不断创新，以及医疗设备、器械的不断改进，HH的临床治疗趋于多样化。目前，HH最为确切的治疗手段仍是手术切除，但其对患者创伤大，并有较多的并发症。如何选择治疗方法，使患者最大获益，并尽可能减少治疗带来的并发症，是HH临床治疗的核心问题。本文结合相关文献，综述了HH的常见治疗方法，并探讨了治疗策略。

1 HH背景

1.1流行病学特征 HH是最常见的良性肝肿瘤，其患病率为3%～20%，在成年女性中的发生率较高，可达10%[1-2]。HH常常在影像学检查中偶然发现，并被描述为孤立性或多发性病变，可生长于肝脏各个部位，甚至向外形成带蒂外生性HH[3]。在一项基于83 181例行影像学检查的回顾性研究中，2 071例患者被诊断出HH(发生率为2.5%)，其中HH携带者的平均年龄为(59±15)岁，61.3%的血管瘤位于右肝[4]。

1.2病因及发病机制 HH的病理生理学尚未完全了解，多考虑是静脉血管病变，呈继发扩张，而不是肥大或增生的生长模式。一种假设表明，HH是由异常的血管生成和促血管生成因子的增加引起的[5]。血管内皮生长因子作为内皮细胞的重要促血管生成因子，其可通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、信号转导与转录激活因子/p38丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路，促进血管的生长发育，增强新陈代谢的调控[6]。一些血管瘤具有雌激素受体，其在青春期、孕期或口服避孕药期迅速生长，GLINKOVA等[7]研究强调了内、外源性的雌激素在这方面的作用,这或许可对HH女性多发做出解释。

1.3治疗原则 HH患者大多无明显症状，原则上以随访观察为主。对症状明显或病灶迅速扩大的患者应考虑进行治疗。HH症状不具有特异性，患者通常表现为腹痛、右上腹的不适和饱满。肿瘤体积过大时，其所在的位置可能会压迫相邻结构，从而导致其他症状，如恶心、饱腹感和餐后腹胀等。一项研究表明，左半HH有较高的症状发生率，与右半肝相比，左半肝较薄且更可能压缩胃出口[8]。HH的发展具有自限性，其增长高峰期是30岁以前，50岁以后其增长率迅速下降，年龄可作为治疗决策的重要考虑因素[9-10]。对于个体而言，HH的治疗应综合考虑，权衡利弊，严格把握指征，以减轻症状为主，治疗手段的选择也因人而异。

2 手术治疗

采用外科手术治疗HH是目前疗效最确切的一种方法。对于快速增长(每年直径增加大于2 cm)应积极干预[11]。巨大的HH可能导致Kasabach-Merrit综合征，会导致血小板减少、弥散性血管内凝血等凝血障碍，从而危及生命。瘤体过大时还会引起自发或外伤性破裂、梗阻性黄疸、门静脉高压、布加综合征等严重并发症[1，12]。日本学者根据HH瘤体大小提出，对于肿瘤直径小于或等于5 cm的患者，必要时可手术治疗；5～10 cm时，可酌情考虑手术治疗；>15 cm时，应积极手术治疗[13]。

2.1切除方式 HH手术治疗方式包括血管瘤剥除术与肝切除术。由于不断增长的血管瘤压缩肝脏组织，进而在二者之间形成一个无血管平面，偶有肝脏血管穿行，这些血管很容易控制，使得让血管瘤从肝脏组织中剥除下来变得可行。一项纳入了730例患者(HH直径5～15 cm)的研究表明，相较肝切除组，瘤体剥除组手术时间(150 minvs.240 min，P=0.034)、住院时间更短(5.7 dvs.8.6 d,P<0.001)，失血量(400 mLvs.860 mL,P<0.001)及并发症发生率(17.6%vs.28.2%,P<0.001)更少[14]。随着微创技术的推广，临床开始广泛采用腹腔镜手术治疗HH。YAN等[15]研究认为，腹腔镜肝切除术在术后恢复和失血方面优于开腹切除术。由此看来，腹腔镜下HH剥除术能成为更适合、创伤更小的治疗方式，其既改善了腹部大切口的问题，又保留了更多的肝实质。与对照组比较，机器人肝切除术组术中出血量明显减少[(319.5±206.0)mLvs.(476.9±210.8)mL，P<0.05]，且手术时间更短[(216.3±57.7)minvs.(268.4±93.6)min，P<0.05][16]。腹腔镜肝切除仍被认为是一种探索性手术，其需要大量的专业知识，并且有长期的、陡峭的学习曲线。开腹手术操作对于外科医生来说仍是基础，当腔镜下无法解决时应果断转为开腹手术，以保障患者安全。微创机器人在肝脏手术领域的应用被寄予厚望，然而，由于诸如昂贵的医疗费用，以及位置限制等因素，机器人肝切除术策略仍未完全建立，需要继续探索和尝试。

2.2手术切除的危险因素

2.2.1术中出血 HH切除术中影响安全性的主要因素是术中出血。不论是开腹手术还是腹腔镜手术，术中出血的控制都是决定手术安全性的重要因素，被广泛使用的出血控制技术有Pringle手法、控制中心静脉压等。有报道显示，肝下下腔静脉钳夹配合Pringle技术能使腹腔镜操作中血管瘤出血得到更好的控制[17]。此外，解剖平面的评估也至关重要，无论是进入肝实质还是肿瘤内部，都可能引起大出血。在手术当中可从以下几个方面减少出血，由于HH的扩张性生长特征，在行剥除术时应遵循包膜解剖是避免出血的关键原则。其次，间歇性门脉和肝动脉血流阻塞可以帮助控制手术过程中的失血量。对于预计出血风险较高的患者，应充分备血，随时做好输血准备，在遇到无法控制的出血时及时做出转换决定。

2.2.2肿瘤体积 HH的肿瘤体积越大，手术切除范围也就越大。当HH体积过大时，HH剥除术与肝切除术相比，优势逐渐不明显。一项纳入913例患者的meta分析也得出了类似的结果[18]。对于体积大于10 cm的HH，HH剥除术与肝切除术都是有效、安全的，且二者术中出血量与手术时间无显著差异[19-20]。此外，对于体积较大的HH，腹腔镜及机器人手术显露困难，难以保证手术的安全性。

2.2.3肿瘤位置 肝切除技术已经取得飞速发展，但一些位置不佳的HH对肝外科医生来说仍具有挑战性，特别是位于右后叶、尾状叶血管瘤[21]。这些部位在手术中不易暴露及接近，贴近肝门，并且有直接与腔静脉交通的小血管，从手术的角度来看尤其危险。有研究指出，HH的位置是腹腔镜切除术期间大量失血的至关重要的危险因素[22]。对此，外科医生应意识到这种风险，在围手术期应该充分做好手术规划，术前可采用数字技术模拟手术过程，制定合理手术路径；术中可结合3D、术中B超等技术精准实施手术操作；术后观察患者情况，及时改变治疗策略，为患者围手术期的安全保驾护航。

在极少数情况下，巨大的HH患者会接受肝移植。目前，有15项研究报道了20例针对大型HH的肝移植，这一方法仅在其他治疗无效时考虑[23]。手术切除仍是目前首选方法，但应结合实际情况，选择更为恰当的手术方式。

3 消融治疗

尽管手术可以完全切除肿瘤，但这种侵入性治疗需要相对较长的住院时间，同时会引起较多的并发症。近年来，有研究提出采用在影像学指导下的微创方法来治疗HH，包括射频消融(RFA)、微波消融(MWA)等。

3.1RFA治疗 RFA是通过射频电流产生足够的热量，破坏瘤体内血管内皮细胞，使其缺乏血供，从而导致肿瘤组织凝固、缩小[24]。GAO等[25]报道了经腹腔镜RFA治疗124例血管瘤患者(5.0～16.0 cm)的情况，其中118例(95.2%)被完全消融。RFA可搭配各种手术方式实施，治疗路径的多样性为拓宽适应证范围提供了可能，能因人而异选择合适的方法[26]。相较于手术治疗，RFA具有创口小、并发症少、住院时间短等优势[27]。HH肿瘤体积是RFA的主要危险因素。HH热消融后引起溶血，血红蛋白阻塞肾小管管腔，严重影响肾小管的滤过功能，而有效循环血量锐减会进一步加重肾损伤[28]。同时，细胞外血红素释放到外周循环中，能够诱导活性氧和炎性细胞因子的产生，可能进一步加重身体负担[29]。此外，瘤体过大导致射频时间越长，因而出血、溶血、周围脏器刺伤和热损伤等并发症的发生概率也随之升高[24]。针对HH肿瘤体积大于10 cm的病例，QU等[30]主张采用“三步”RFA术来治疗HH：(1)消融血管瘤的饲养动脉：(2)从肿瘤中吸出血液；(3)消融病变。其与传统方法相比，消融时间显著缩短[(19.2±0.8)minvs.(44.5±2.8)min，P<0.001]，且完全消融率(86.5%vs.40.7%)更高。以上研究纳入的肿瘤体积大于或等于10 cm的样本太少，对于RFA治疗巨大HH的有效性及安全性还需要更多的实践来证明，但是RFA仍是治疗HH的一种有效手段。

3.2MWA治疗 MWA通过仪器创造出一个微波磁场，组织内的极性分子在其作用下高速运动，互相摩擦产生热量，在肿瘤内迅速升温，导致组织凝固性坏死。MWA具有较快的加热速度，受碳化和血流灌注的影响较小。同时，MWA能够使用多根针头同时进行操作，消融范围更广[31]。因此，采用MWA治疗体积大于或等于10 cm的HH具有可行性，且安全性和有效性更好。在实际应用中，有学者对13例患者进行研究，结果显示，单个HH的平均消融时间为(39.0±14.4)min，完全消融率为84.6%(11/13)，其中1例在术后5个月接受了第2次MWA治疗，2例术后出现急性肾功能不全，药物治疗后好转[32]。3D可视化手术计划系统能够提供更多的空间成像信息和周围结构关系的数据，为MWA提供了科学、客观、合理、可量化和个性化的操作计划，并能够降低并发症的发生概率[33]。MWA作为一种新技术，在治疗体积大于或等于10 cm的HH时有一定优势，但尚未成熟。MWA有可能成为HH的一线治疗方案。

4 介入栓塞治疗

HH主要是由肝动脉供血，并且影像学中“快进慢出”的表现是肝动脉栓塞(TAE)治疗HH的理论依据。一项回顾性研究纳入27例HH患者，采用TAE术进行治疗，并接受了3周至12个月的随访[平均(9.58±4.95)个月]，结果显示，1例患者在TAE术后3周进行了血管瘤的手术切除，其余患者肿瘤大小明显减小[基线为(11.24±5.08)cm，术后3个月时为(8.95±4.33)cm，术后6个月时为(7.60±3.90)cm，P<0.05)，提示TAE术治疗巨大的HH是安全有效的[34]。其他一些研究也得出类似的结果，提示TAE术是治疗有症状/扩大性HH的潜在替代方法[35-38]。碘化油是TAE术治疗HH的常用栓塞剂，可作为良好的载体沉积在HH内。有研究指出，TAE术在短期内对于血供丰富的HH的疗效最优，且3个月随访时的疗效仍然有54%[39]。然而，一项前瞻性研究得出了不同结论，该研究收集55例患者[HH体积大小为(9.0±4.3)cm]，TAE术后有4例出生严重并发症(7.3%)，包括2例经手术治愈的胆漏，随访5年，34例(64.2%)肿瘤体积变大，29例(54.7%)接受手术治疗，且≥10 cm肿瘤和<10 cm肿瘤患者的长期有效率分别为12.5%和45.9%(P=0.019)。TAE术治疗HH的长期效果存在争议，并且存在严重并发症的风险[40]。TAE术的近期疗效比较确切，其远期疗效还需要通过更多的规范随访进行验证。

5 药物治疗

有研究发现，HH内皮细胞中存在扩大的内质网和类似排列的胞质液泡，并且会增加血管内皮生长因子、血管生成素的mRNA的表达[41]。因此，有学者提出抗血管内皮生长因子疗法治疗HH，如使用贝伐单抗或索拉非尼治疗，但仅有一些案例报告支持该观点[42-43]。然而，一项临床研究却得到相反的结论[5]。抗血管内皮生长因子疗法尚未成熟，疗效并不确切，若有完善的证据，将对其他治疗方法无效的巨大、浸润、多发的HH有特别大的临床价值。

婴儿HH(IHH)是婴儿血管瘤(其发生率为4.5%[44])的一部分，占儿童期所有原发性肝肿瘤的14%[45]。在IHH组织中，肾素-血管紧张素-醛固酮途径中相关蛋白质及mRNA表达升高。普萘洛尔可能抑制β-1依赖性肾素分泌的活性，使血管紧张素转化酶和血管紧张素受体水平降低，并对IHH生长产生影响[46]。目前，普萘洛尔已经成为IHH一线治疗药物，其有效缓解率达到79%[47]。马德里一家儿童医院自从引入普萘洛尔疗法以来，IHH的手术量减少了约90%[48]。

6 小结与展望

HH较为常见，但由于缺乏典型症状而容易被忽略，大多数是在行影像学检查时偶然发现。大多数患者可坚持随访，当出现症状时，首先是排除其他原因，然后根据HH的大小、解剖结构和并发症确定治疗方式。随着临床技术的发展，HH的治疗也趋于多元化，但是如何进行最优选择是医患双方需要共同面对的难题。相比巨大HH引起破裂出血、凝血功能障碍、高输出性心力衰竭等较为严重并发症而言，HH对患者带来的心理压力更为突出。因此，对于HH干预时机和干预方式的选择需要临床医生结合患者的实际情况，进行个体化治疗决策。综合考虑选择合适治疗方案、保证患者利益最大化是HH治疗决策的核心因素。