局部晚期鼻咽癌辅助化疗的研究进展

吴鹏 综述，向莉，杨玲麟审校

西南医科大学附属医院肿瘤科，四川 泸州6460000

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是常见的头颈部恶性肿瘤之一，好发于东南亚地区和中国南方地区。据国际癌症研究中心报道，2012年NPC的世界人口年龄标准化发病率约为1.2/10万，其中，男性的世界人口年龄标准化发病率为1.7/10万，女性的世界人口年龄标准化发病率为0.7/10万；而中国NPC的新发病例约占世界NPC新发病例的53.5%[1-2]。由此可见，中国是NPC的高发地区。虽然调强适形放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）等精确放疗技术和放化疗综合治疗的广泛应用使NPC的局部控制率已经高达90%以上[3]，但NPC发病较隐匿，超过60%的患者确诊时已发展为局部晚期或晚期[4]，因此，提高这部分NPC患者的治愈率，降低其复发率和远处转移率一直是肿瘤学者共同追求的目标。目前，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[5]推荐同步放化疗±辅助化疗（证据等级为Ⅱ类）为局部晚期（Ⅲ～Ⅳb期）NPC的标准治疗方案，与中国专家共识的推荐方案基本一致。但是，辅助化疗是否为治疗NPC必不可少的治疗手段仍是目前尚存在争议的问题，究其原因，主要体现在以下几个方面：①辅助化疗带来的不良反应；②辅助化疗带给NPC患者的生存获益；③辅助化疗适宜人群的选择。为此，本文就辅助化疗治疗局部晚期NPC的历史背景、争议和研究新进展作一简要综述。

1 辅助化疗的历史背景

20世纪末，一项具有划时代意义的Ⅲ期临床试验（IG0099号临床试验）首次证明了运用同步放化疗+辅助化疗方案对局部晚期NPC患者的治疗效果优于单纯放疗方案。该研究中，147例NPC患者接受了总剂量为70 Gy的常规放疗，而其中的78例患者也接受了100 mg/m2的同步顺铂化疗，并在同步放化疗后接受了3个周期以顺铂+5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）为主要方案（PF方案）的辅助化疗，结果发现，同步放化疗+辅助化疗组患者的3年无进展生存率为69%，3年总生存率为78%，均明显高于单纯放疗组患者的24%和47%（P﹤0.01），同步放化疗+辅助化疗组患者的预后明显优于单纯放疗组患者[6]。后续更新的预后分析也发现，同步放化疗+辅助化疗组患者的5年无进展生存率和总生存率分别为58%、67%，均明显高于单纯放疗组的29%、37%（P﹤0.01）[7]。从此，“3个疗程的顺铂同步放化疗+3个疗程的PF辅助化疗”方案成为北美地区治疗局部晚期NPC的标准方案。随后，来自NPC高发地区如中国及新加坡的Ⅲ期随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）均证实了同步放化疗+辅助化疗方案的疗效[8]。虽然IG0099号临床试验主要确立了同步放化疗的历史地位，但辅助化疗同样受到了肿瘤学者的关注，并从此成为了NPC内科治疗的研究热点。来自世界各地多个研究中心的Ⅲ期RCT及回顾性研究如雨后春笋般地开展起来，其目的均在于探索同步放化疗后的辅助化疗是否能够使局部晚期NPC患者受益，其中，比较著名的有来自中国香港李嘉诚医学院Kwong等[9]的研究、中山大学肿瘤防治中心Chen等[10]的研究、韩国Maeng等[11]的研究，以及广西医科大学Zhong等[12]和Liang等[13]的回顾性分析。

2 辅助化疗的争议

2.1 辅助化疗的不良反应

化疗是一种全身性的治疗手段，因此，化疗药物的选择性很差，在其杀伤肿瘤细胞的同时，对机体的正常组织细胞也会造成不同程度的损伤，尤其是其能杀伤人体中对生长发育有很大影响的血液、淋巴组织细胞等。NPC的辅助化疗同样如此，其带来的不良反应如骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肝肾功不全等在临床上也十分常见。相关试验结果均显示，约60%的患者在接受化疗时出现了不良反应而未按计划完成治疗[6,14-15]。而Chen等[10]的研究中，由于化疗的不良反应而使整个试验的治疗一致性更差，同步放化疗+辅助化疗组中，18%（46/251）的患者未接受辅助化疗；在接受了辅助化疗的205例患者中，69%（141/205）的患者因化疗造成了不良反应而延迟了治疗，49%（100/205）的患者因血液学不良反应和黏膜炎减少了化疗剂量，并且42%（87/205）的患者主要不良反应集中在3～4级，其中，最常见的非血液学不良反应为口腔黏膜炎、恶心、呕吐；最常见的血液学不良反应为白细胞减少。由此可见，辅助化疗造成的不良反应是阻碍辅助化疗发挥疗效的绊脚石。

2.2 辅助化疗的预后获益

辅助化疗对NPC患者的预后生存获益并不明显。中山大学肿瘤防治中心Chen等[10]的一项RCT研究中，共纳入了508例局部晚期NPC患者（排除分期为T3～4N0的患者），并通过信封法将纳入的患者随机分为同步放化疗联合辅助化疗组（n=251）与单纯同步放化疗组（n=257），两组患者均接受了总放疗剂量为66 Gy的常规放疗或IMRT，并予以7周的同步顺铂（40 mg/m2）化疗，辅助化疗为PF方案，中位随访时间为37.8个月。结果发现，与单纯同步放化疗组相比，同步放化疗联合辅助化疗组患者的2年无治疗失败生存率未见提高（86%vs84%，P=0.13）。这与之前Kwong等[9]的研究结果相似：同步放化疗（或单纯放疗）+辅助化疗组与单纯同步放化疗（或单纯放疗）组患者的3年总生存率分别为80.4%和83.1%，差异无统计学意义（P=0.69），3年无治疗失败生存率分别为62.5%和65.0%（P=0.83）。Maeng等[11]的研究结果也与上述临床试验结果相似：同步放化疗+辅助化疗组与单纯同步放化疗组患者的5年总生存率分别为69.1%和78.3%，差异无统计学意义（P=0.22）。另有临床试验及回顾性分析也发现辅助化疗并未改善局部晚期NPC患者的预后[11-12,16-17]。虽然Chen等[10]的研究因对患者的随访时间较短、放疗技术与化疗方案未统一等原因遭到了部分学者的质疑[18]，但鉴于这项研究来自鼻咽癌的高发地区，且为当时样本量最大的Ⅲ期RCT，NCCN指南[19]在此基础上将同步放化疗+辅助化疗作为局部晚期NPC治疗模式的证据等级由Ⅰ类降为ⅡA类。2013年，OuYang等[20]开展了一项Meta分析，纳入5项RCT共1187例接受辅助化疗的局部晚期NPC患者，结果发现，与单纯同步放化疗相比，辅助化疗虽然提高了患者的无局部复发生存率（P=0.03），但并未改善患者的总生存率及远处转移率。随后，Chen等[21]和Yan等[22]的Meta分析同样得出辅助化疗并未改善NPC患者生存率的结论，HR为0.86vs0.98，95%CI为（0.60～1.16）vs（0.71～1.34）。有趣的是，2015 年法国学者Blanchard等[23]开展的Meta分析纳入了19个对比单纯放疗与放化疗综合治疗NPC的RCT，共收集4806例NPC患者，通过亚组分析发现，患者明显受益于辅助化疗，同步放化疗+辅助化疗组与单纯同步放化疗组相比，HR为0.65vs0.80，95%CI为（0.56～0.76）v（s0.70～0.93），值得注意的是，该分析中，患者的中位随访时间长达7.7年，这是否提示对辅助化疗的疗效分析应该基于长时间的观察，仍有待进一步研究。另一方面，该研究纳入了NPC非流行地区如美国、希腊、瑞士等国家的患者，以上地区的NPC病理类型均以WHOⅠ型和Ⅱ型（即角化型和非角化型）为主，而流行地区的WHOⅡ型NPC占绝对比例，有些地区如中国香港甚至可达99%[24]，放疗对WHOⅡ型及WHOⅢ型NPC的杀伤力更强，即单纯放疗对这部分患者可以达到令人满意的治疗效果，以致于辅助化疗的获益程度并不明显[9]，相反，辅助化疗能否使欧美地区患者更加获益呢？这些问题有待更多的、病例类型较统一的RCT及Meta分析为其提供参考依据。总之，辅助化疗对局部晚期NPC患者的预后获益并不明显。

2.3 辅助化疗适宜人群的选择

辅助化疗适宜人群的选择目前也尚无定论。值得注意的是，筛选适宜人群接受辅助化疗的想法在一些研究中早已开始萌芽，只不过尚未达成共识。Sun等[25]研究发现，与单纯同步放化疗相比，辅助化疗能够改善局部晚期N3期NPC患者的5年总生存率（71%vs51%，P﹤0.01）及5年无远处转移率（80%vs54%，P=0.017），但是，此项研究并非RCT，且纳入的病例数太少，研究结果缺乏说服力。与之类似，2014年，Liang等[17]研究纳入260例NPC患者，并将全部患者按照治疗方式的不同分为同步放化疗+辅助化疗组（n=130）与单纯同步放化疗组（n=130），全部患者的中位随访时间为42.1个月，结果发现，辅助化疗能够给N2～3期的患者带来边缘显著的2年生存获益（HR=0.35，95%CI：0.11～1.06，P=0.052）。与上述研究不同的是，一些学者发现EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）也是影响患者预后的独立危险因素。Twu等[26]的研究分析了85例根治性放疗后可持续测定血清EBV DNA滴度的NPC患者的临床资料，其中，33例患者接受以尿嘧啶替加氟为主的辅助化疗，其余52例患者只接受单纯根治性放疗，结果显示，辅助化疗能够降低患者的远处转移率（P=0.003），并且提高其总生存率（P﹤0.01）。关于EBV与辅助化疗的关系仍是今后的研究热点，香港大学以及台湾卫生研究院均在国际临床试验网站上注册了Ⅲ期RCT（香港：NCT00370890；台湾：NCT02363400），以探索辅助化疗能否使根治性放疗后EBV DNA滴度可测定的局部晚期NPC患者受益，研究结果值得期待。Hsieh等[27]将标准摄取值（standard uptake value，SUV）作为影响NPC患者生存率的独立预后因素，并根据SUV值的不同将所纳入的患者分为高SUV组和低SUV组，结果发现，高SUV组患者的5年总生存率为84.3%，低SUV组患者的5年总生存率为32.4%，两组患者的5年总生存率比较，差异有统计学意义（P﹤0.01），表明高SUV组的患者（SUV75%﹥8.35）更能从辅助化疗中获益。虽然该研究成果让人耳目一新，但正电子发射计算机断层显像仪（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）检查价格昂贵，目前尚不能作为NPC的常规检查手段，因此，现阶段难以获取较大样本量的数据而得到循证医学的支持。另外，物理技术的飞速发展已使得IMRT甚至是图像引导放疗（image guided radiotion therapy，IGRT）逐渐成为NPC的主要治疗手段，而以上临床试验的放疗技术并未完全统一，这也可能会左右辅助化疗预后分析的结果，因此，今后需要开展更多的以IMRT为主要治疗手段的Ⅲ期RCT以更加准确地评价辅助化疗的疗效及预后影响。

3 辅助化疗的新进展

从上述临床试验及Meta分析可以看出，局部晚期并不是NPC预后均一的整体，根据预后指标进行危险分层仍是今后辅助化疗研究的方向之一。2017年，Liang等[13]回顾性分析了511例确诊为局部晚期NPC患者的临床资料，该研究运用生存分析方法将年龄﹥45 岁、T3～4分期、N2～3分期和血清蛋白水平≤42 g/L作为患者生存预后的影响因素，并建立总生存预后评分模型，依据总生存预后得分情况将患者分为高危因素组与低危因素组，并且合理运用受试者操作特征（receiver-operating characteristic，ROC）曲线验证了该评分模型的可靠性，全部患者的中位随访时间为49.7个月，结果发现，高危因素组的患者更能够在总生存率方面受益于辅助化疗（HR=0.61，95%CI：0.30～0.96，P=0.03）。该研究是第一次为同步放化疗（放疗技术为IMRT）后的NPC患者建立预后评分模型来筛选合适的人群接受辅助化疗的研究，且放疗技术统一，化疗方案基本一致，随访时间较长，因此其参考性较好。2016年，来自中国台湾的Liu等[28]纳入了403例存在高危因素的局部晚期NPC患者（主要根据T分期及N分期），通过预后分析得出了相似的结论：辅助化疗改善了存在高危因素的局部晚期NPC患者的总生存率（HR=1.89，95%CI：1.37～2.61，P﹤0.01）和无进展生存率（HR=1.42，95%CI：1.03～1.96，P=0.322），再往前追溯，同样Lee等[29]也得出了相似的结论，只不过该试验相比于Liang等[13]和Liu等[28]的研究，纳入患者例数太少（105例），随访时间相对较短，因此，其参考价值不如前两者。值得肯定的是，以上研究至少为NPC辅助化疗的研究指明了一条较明确的方向，即选择存在高危因素的局部晚期NPC患者接受辅助化疗，使辅助化疗能够确切地使患者获益。而局部晚期NPC患者的高危因素目前仍未形成一个较规范的整体，这仍是今后研究的热点与难点。中山大学在国际临床试验网站注册并开展了两项同步放化疗联合辅助化疗（单药为卡培他滨）的临床试验。NCT02973386号Ⅲ期临床试验计划共纳入278例根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）进行分期的局部晚期NPC（Ⅲ～Ⅳb期，无远处转移）患者，并至少存在一条下列高危因素：①原发灶SUVmax﹥10；②分期为 T3～4N2M0或 T1～4N3M0；③治疗前 EBV DNA﹥2×104copy/ml，同步化疗采用顺铂100 mg/m2，每两周一次，共2个周期，放疗技术为IMRT，辅助化疗方案为口服单药卡培他滨1000 mg/m2，每3周一次，共8个周期，主要观察终点为5年无远处转移率。另外一项正在开展的Ⅱ期临床试验（NCT02143388）治疗方案和前一项研究一致，稍微不同的是增加了下列高危因素：①肿瘤体积﹥30 cm3；②多发颈部淋巴结转移且至少一个淋巴结的短径﹥4 cm，主要观察终点为无进展生存期和急性不良反应。因此，今后需要更多的研究筛选出全面并且参考性较好的高危因素，从而对病例进行分层研究，选择合适的人群予以NPC辅助化疗。

4 小结与展望

虽然目前NPC的辅助化疗尚存在争议，但化疗作为肿瘤治疗的第三大常规手段之一，它在控制肿瘤复发、预防远处转移以及晚期姑息治疗中的贡献不可磨灭，并且还会在今后的治疗中继续发挥作用。在如今倡导精准医学的时代背景下，需要尽可能统一局部晚期NPC的高危因素，寻找更多的、新的分子预后标志物，并充分考虑多方面的因素，筛选出合适的人群接受辅助化疗，在此基础上结合新辅助化疗、分子靶向治疗[30-31]、免疫治疗[32]、抗肿瘤疫苗[33]（如EBV疫苗）等新的治疗方式，为NPC患者提供最优化的个体治疗方案。