子宫切除术后高级别阴道上皮内瘤变高剂量率腔内近距离治疗的临床效果

李凤霜，吴玉梅，王建东，孔为民，宋芳，张玉溪，岳志云，孙阳

首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京1000060

阴道上皮内瘤变（vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN）是一种罕见的阴道上皮癌前病变，大多发生于宫颈肿瘤子宫切除术后[1-2]。目前，临床对VAIN的自然病程和生物学特性尚不清楚，因此尚无公认的标准治疗方案。VAIN的治疗方式有多种，其中包括部分或全阴道切除、激光消融、局部敷用5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）药膏及高剂量率腔内近距离治疗（high dose rate intracavitary brachytherapy，HDR-ICR）等[3]。本研究对2004年1月至2016年1月首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科收治的13例高级别（high grade，HG）VAIN患者的病历资料进行回顾性分析，旨在评价HDRICR对HG-VAIN患者的治疗效果和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2004年1月至2016年1月首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科收治的13例HG-VAIN患者的病历资料。纳入标准：①既往有子宫切除手术史；②随访期间发生HG-VAIN或阴道原位癌（carcinoma in situ，CIS）；③拒绝接受手术或激光治疗。排除标准：①年龄﹤45岁；②性生活活跃者。患者的年龄为45～71岁，平均年龄（51.5±6.4）岁；VAINⅡ1例，VAINⅢ12例。13例HG-VAIN患者中，9例患者因重度宫颈上皮内瘤变（cervical intraepthelial neoplasia，CIN）或宫颈癌行子宫切除，其中CINⅢ6例，宫颈癌3例；其余4例患者因良性疾病行子宫切除，其中1例子宫腺肌症，3例子宫肌瘤。CINⅢ或宫颈癌患者从接受子宫切除手术至诊断为HG-VAIN的平均间隔时间为（15.3±5.2）个月，而良性疾病患者从接受子宫切除手术至诊断为HG-VAIN的平均间隔时间为（72.5±7.1）个月。1例宫颈癌术后患者曾补充放射治疗，照射剂量为盆腔外照射45 Gy，共25次，HDR-ICR的处方参考点为阴道残端黏膜下0.5 cm，照射剂量为20 Gy，共4次。该患者从术后放疗至此次HDR-ICR治疗的间隔时间为36.5个月。

1.2 治疗方法

所有HG-VAIN患者均仅接受HDR-ICR。具体方法：采用192Ir高剂量率后装治疗机进行腔内近距离治疗，根据残端和阴道情况选择合适的施源器，如残端是否存在病变、阴道病变的位置、病变的数量和范围等。对于残端病变者，加用阴道卵圆体施源器；对于阴道病变者，仅给予阴道圆柱体施源器，处方参考点一般为阴道黏膜下0.5 cm，照射剂量为每次5 Gy，每周2次，总照射剂量为20～35 Gy，共进行2.0～3.5周的治疗，其中多数患者接受的总照射剂量为30 Gy，共治疗3周。

1.3 观察指标

放疗相关并发症的评估按照1987年美国肿瘤放射治疗协作组和欧洲癌症研究中心（RTOG/EORTC）放射反应的评级标准[4]，自放疗开始之日起3个月之内发生的放射反应为近期反应，3个月后发生的放射反应为晚期反应。

1.4 随访方法

对所有患者均进行随访，具体方法为治疗后1年内每3个月随访1次，1～2年每6个月随访1次，2年以后每年随访1次。随访内容包括妇科检查、阴道液基细胞学检查和（或）人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）检查。如连续2次随访的阴道液基细胞学检查结果均为阴性，定义为VAIN局部控制；此后随访阴道液基细胞学检查结果异常，并经阴道镜下活组织病理检查证实有VAIN者，定义为VAIN复发。随访日期截至2017年1月。

1.5 统计学分析

采用SPSS 17.0软件对数据进行统计分析。计数资料以频数、最大值、最小值及中位数进行描述。

2 结果

2.1 复发与生存情况

截至随访结束，HG-VAIN患者的随访时间为12～117个月，中位随访时间为55个月。HG-VAIN患者的治疗成功率为92.3%（12/13），其中有1例患者在治疗后22个月复发，该患者为宫颈鳞癌Ⅰa1期，于外院行全子宫联合双侧附件切除术后10个月，转入首都医科大学附属北京妇产医院发现阴道残端VAINⅢ伴HPV感染，经阴道腔内放疗（阴道圆柱体+阴道卵圆体施源器，处方参考点为阴道黏膜下0.5 cm，阴道圆柱体25 Gy，阴道卵圆体10 Gy，总剂量为35 Gy）病变得到控制，但放疗后22个月阴道残端左角复发（VAINⅢ伴HPV感染），行病变局部切除术，现无病生存12个月；无患者发展为浸润性阴道癌。在随访期间，有2例患者重复出现细胞学异常，活组织检查证实为良性炎症反应。

2.2 近期及远期不良反应发生情况

所有患者均耐受良好，无中断治疗者。13例HG-VAIN患者中，10例患者未见明显急性放射反应，仅3例患者发生近期直肠和膀胱不良反应，其中2例患者发生1级泌尿系统不良反应，1例患者发生1～2级直肠反应，表现为轻度腹泻；3例患者发生的近期不良反应均较轻，所有不良反应均在第3个月随访时基本消失。有6例患者发生晚期不良反应，其中3例患者在治疗8～11个月后发生2级直肠出血和腹泻，症状不重，对症治疗3个月后症状消失；2例患者发生3级泌尿系统不良反应，对症支持治疗后缓解；1例患者发生3～4级阴道狭窄和溃疡，该患者3年前在治疗宫颈癌的过程中曾有放射治疗史。其余7例患者未发生晚期不良反应。

3 讨论

VAIN是一种罕见的下生殖道癌前病变，其发生率占女性下生殖道上皮内瘤变的0.4%～1.0%[5-7]，约比CIN的发生率低100倍[8]。20世纪80年代，随着HPV与宫颈癌相关性的确立，人们发现多数VAIN与HPV、CIN及宫颈癌有关，其中HPV感染是VAIN最重要的致病因素，相关研究表明，75%～100%的VAIN患者被检出有HPV感染[7,9-10]。Frega等[7]进行的一项前瞻性研究发现，VAIN患者均与HPV感染有关，其HPV阳性率为100%，其中HPV16阳性率为80%，HPV18阳性率为20%。

VAIN的主要风险是可能进展为浸润性阴道癌。Sopracordevole等[11]回顾性分析205例活检诊断为HG-VAIN患者的病历资料，结果显示中位随访57个月后，有12例患者进展为阴道鳞状细胞癌，从治疗结束到进展为阴道鳞状细胞癌的中位间隔时间为54.6个月。VAINⅢ患者的进展率明显高于VAINⅡ患者，已接受过子宫切除的HGVAIN患者进展为浸润性癌的发生率比未接受过子宫切除的患者更高（16.7%vs1.4%），而且因宫颈HPV相关疾病已接受子宫切除治疗的VAINⅢ妇女进展为肿瘤的风险更高。Kim等[3]进行了一项关于576例VAIN患者的研究，该研究评估了HGVAIN患者复发和进展的风险，包括VAINⅡ、VAINⅢ和阴道CIS。在单因素分析中，子宫切除状态、高危HPV阳性和治疗方式与HG-VAIN患者的复发、病变持续存在和进展有关。随访过程中，有4例患者（4/124，3.2%）进展为浸润性阴道癌，而且该4例均为VAINⅢ和阴道CIS患者，从治疗到诊断为浸润性阴道癌的中位间隔时间为21.4个月。因此，对VAINⅢ和阴道CIS的治疗应采取积极的态度。

HDR-ICR治疗VAIN已有很长历史，治疗效果好，其成功率为85.7%～100%[12-15]。HDR-ICR主要用于VAINⅢ患者的治疗[16]，偶尔也可用于VAINⅡ患者的治疗。本研究中包括1例VAINⅡ患者，该患者有CIN病史，严密随访期间，细胞学结果持续阳性，最终决定行HDR-ICR治疗，采用阴道圆柱体施源器于阴道黏膜下0.5 cm处进行照射，照射剂量为20 Gy，共4次，随访期内未见复发。Song等[13]研究对34例子宫切除术后VAIN或阴道CIS患者使用HDR-ICR作为唯一治疗手段，采用圆柱体施源器，处方剂量点在阴道黏膜表面下，中位深度0.2 cm（0～0.5 cm），治疗总剂量主要为40 Gy，共8次，4周内完成，中位随访时间为48个月（4～122个月），截至随访结束，共有2例患者复发，2例患者的病变持续存在，治疗成功率为88.2%（30/34）。Teruya等[14]对13例子宫切除术后阴道CIS患者行HDR-ICR治疗，中位随访127个月，均获得无病生存，治疗成功率为100%。本研究中，13例患者共接受了12～117个月的随访，中位随访时间为55个月，其中有1例患者在治疗后22个月复发，治疗成功率为92.3%。

尽管放射治疗的治愈率高，但不能忽视放疗引起的不良反应和严重并发症。Song等[13]的研究发现，膀胱和直肠的急性不良反应很小，34例子宫切除术后VAIN或阴道CIS患者单用HDR-ICR治疗，7例患者出现1～2级泌尿系统和直肠不良反应，有15例患者出现晚期不良反应，其中12例患者发生阴道黏膜反应，2例患者发生3级阴道狭窄和持续的性交困难，2例患者发生直肠并发症，在治疗6～9个月后出现2级直肠出血，症状轻微，无需进一步治疗，3个月内症状消失，1例患者发生3级膀胱炎，3次住院治疗。Teruya等[14]回顾性分析13例子宫切除术后阴道CIS患者单用HDR-ICR治疗的不良反应，所有患者均有轻到中度的阴道黏膜改变，其中3例患者的剂量参考点均在阴道黏膜下1.0 cm，处方总剂量30 Gy的患者出现直肠出血和（或）肉眼血尿，所有患者均未出现明显的性功能障碍。在本研究中，患者出现的近期不良反应较轻，有3例患者出现1～2级直肠和膀胱反应。有6例患者出现远期不良反应，大多为2～3级直肠和泌尿系统不良反应，症状不重，对症支持治疗后缓解。有1例3～4级阴道狭窄和溃疡，可能与该患者曾行术后放射治疗有关。

处方剂量深度和布源长度对平衡肿瘤控制和并发症是一个重要的问题。MacLeod等[12]回顾性分析了14例VAINⅢ患者行HDR-ICR治疗的结果，患者接受圆柱体施源器全阴道治疗，处方剂量点在阴道和穹窿表面下0.5～1.0 cm深度，总剂量为34.0～45.0 Gy，每次 4.5～8.5 Gy，患者耐受良好，未发生严重的近期和远期不良反应。Teruya等[14]建议，处方剂量点在阴道表面下0.5 cm深度，总剂量为30 Gy，共6次，能足够控制病变且不发生严重并发症。Song等[13]研究表明，采用圆柱体施源器治疗病变位于阴道下段的VAIN患者，应包括尿道和全部阴道，其他病变未达阴道下段的VAIN患者则无需全阴道治疗。如果正常组织的耐受量可接受处方量40 Gy，共8次，建议处方剂量点应在阴道表面下至少0.2 cm深度。本研究的处方参考点规定在阴道黏膜下0.5 cm，布源长度为包括病变下缘2 cm，其中有3例患者病变位于阴道残端，加用了卵圆体施源器（阴道残端黏膜下0.5 cm，剂量10 Gy，共2次），总剂量20～35 Gy，2.0～3.5周，每次5 Gy，也取得了很好的治疗效果，不良反应也在可接受的范围。由于子宫切除术后，残端病变很难评估，考虑到单用圆柱体施源器治疗时可能造成残端剂量不足，因此加用卵圆体施源器提高残端剂量。

综上所述，VAIN的治疗应个体化，临床上应根据患者的年龄、性功能的保留、病变级别、病灶数量和范围等选择适宜的治疗方法。随着三维近距离治疗技术的发展，在HG-VAIN的治疗中，阴道黏膜剂量更加适形，周围正常组织的剂量更低。因此，基于三维计划的近距离治疗可能获得更好的效果，更小的近期和远期不良反应。