晚期宫颈癌靶向药物应用的研究进展

吕红梅，郑佳玉

佳木斯市妇幼保健院妇产科，黑龙江 佳木斯1540020

全球范围内的调查显示，宫颈癌在女性人群中发病率居第2位，病死率居第4位[1]，可见宫颈癌对患者的身心健康及生命安全威胁巨大。人类乳头状瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是引发宫颈癌及疾病进展的必要条件，HPV感染、疫苗与筛查力度对发达国家与发展中国家的宫颈癌发病率有一定的影响[2]。早期宫颈癌患者主要通过手术治疗，晚期或局部复发患者主要采取放化疗。目前，晚期宫颈癌主要通过以铂类为基础的药物化疗，然而预后并不十分理想，二线化疗药物的效果不佳[3]；不同患者即使肿瘤分期和病理分期情况相当，其接受放疗的效果也可能存在明显差异，且部分患者有放疗抵抗现象，易发生肿瘤转移或复发[4]。基于现阶段晚期宫颈癌治疗效果的局限，寻找更有效的疗法成为当务之急。在基因组学及分子生物学研究不断深入的背景下，分子靶向治疗逐渐发展为恶性肿瘤治疗中前景广阔的新疗法。靶向治疗是从分子水平将肿瘤的恶性生物学行为阻断的全新治疗思路，是具体针对肿瘤发生与发展中的基因产物、核苷酸片段或特异性蛋白质研制的生物药物。本文对晚期宫颈癌靶向药物的应用情况进行了综述，以期为晚期宫颈癌的治疗提供新思路。

1 血管内皮生长因子抑制药

1.1 血管内皮生长因子抑制药在恶性肿瘤发生及发展中的作用

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制药对机体中血管新生有刺激作用。VEGF家族成员较多，如VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盘生长因子，其过表达与宫颈癌不良特征间有一定联系[5]。有研究提出，VEGF的高水平表达所致血管新生是宫颈癌发病、进展的一个重要因素[6]。目前VEGF已成为对早晚期宫颈癌患者无进展生存时间、总生存时间研究的必要考虑因素之一，且抑制VEGF可有效阻断肿瘤新血管形成的过程，抑制肿瘤生长，因此应用VEGF抑制药是宫颈癌靶向治疗的重要策略。

1.2 VEGF抑制药

1.2.1 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是宫颈癌治疗中应用最广泛的抗血管生成药物，同时也是美国食品药品监督管理局批准的第一批经血管生成抑制途径来发挥抗癌效果的药物，其属于人源化VEGF-A单克隆抗体。对于晚期宫颈癌，贝伐珠单抗的作用机制为：①阻断肿瘤血管形成过程，降低肿瘤血液供应，促使肿瘤细胞生长受到抑制，进而发挥抑制肿瘤进展的作用；②逐渐降低肿瘤细胞血管壁的通透性，使得更多化疗药物可进入到肿瘤细胞中，促使肿瘤组织中化疗药物浓度增高，提高化疗药物的抗肿瘤效果；③抑制淋巴管内皮细胞迁移、增殖和存活，进而阻断肿瘤远处转移的过程。Monk等[7]对晚期宫颈癌患者（此前已接受一种化疗方案或放疗）以贝伐珠单抗单药治疗，发现11%的患者达到部分缓解，23%的患者在6个月内疾病无进展，且药物耐受性良好。Zighelboim等[8]对晚期宫颈癌患者以贝伐珠单抗联合细胞毒性化疗药物治疗，结果发现反应率为53%，39%的患者病情保持稳定状态，不过这一方案的不良反应较大，大部分患者出现血液学不良反应。

1.2.2 西地尼布 西地尼布属于泛血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药，其作用靶点为血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），如 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。西地尼布通过抑制VEGFR，对淋巴管与血管发挥作用，有抑制血管生成的作用，可阻止肿瘤生长与扩散。目前西地尼布多与常规化疗药物联合用于晚期宫颈癌治疗中。与其他生物制剂类似的是，西地尼布也可造成一定的不良反应，从总体来看，这一药物的生物活性及患者耐受性良好。欧洲临床肿瘤协会年会（2014年）[9]通过开展西地尼布相关研究，发现西地尼布治疗后患者的中位无瘤生存时间明显延长，且不良反应尚可耐受。不过目前该药物的临床应用并不多，相关研究较为少见。

1.2.3 舒尼替尼 舒尼替尼是酪氨酸激酶抑制药中的一种，其作用靶点较多，可将诸多信号通路阻断，抑制血管生成、细胞增殖。舒尼替尼作用靶点主要为 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、干细胞因子受体、血小板源性生长因子受体等，这些蛋白对宫颈癌等恶性肿瘤的发生、发展均有一定作用。Mackay等[10]对Ⅱ期宫颈癌患者行舒尼替尼单药治疗，患者均未达临床缓解，84%的患者病情稳定。在有放疗史的5例患者中，4例出现瘘并发症，其余1例在治疗结束后4个月内出现瘘，可见舒尼替尼对晚期宫颈癌的疗效有限，并无明显活性。

1.2.4 帕唑帕尼 帕唑帕尼属于小分子酪氨酸激酶抑制药，其作用靶点包括 c-KIT、PDGFR-α/β、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等，现已成为肾细胞癌常用治疗药物。Monk和Pandite[11]在研究中，对230例晚期宫颈癌患者分别给予拉帕替尼单药、帕唑帕尼单药与二者联合用药治疗，结果发现帕唑帕尼单药组较拉帕替尼单药组的无进展生存期明显延长，不良反应较轻，可见帕唑帕尼的疗效体现在不良反应轻、无进展生存期延长等方面。

2 表皮生长因子受体拮抗药

表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）具有酪氨酸激酶活性，其结合表皮生长因子后，可将细胞核中相关基因启动，促进细胞分裂与增殖。EGFR共包含4种相关蛋白，分别是人表皮生长因子受体2（human epidermalgrowth factor receptor 2，HER2）、HER3、HER4、EGFR，大部分肿瘤中均有EGFR的过表达，宫颈癌患者也不例外。有研究发现，EGFR在宫颈鳞癌癌前病变中有所表达[12]。目前，在宫颈癌治疗中，EGFR拮抗药的应用仍在接受临床评价，而已经在临床实践中应用的药物主要有两种，其一是小分子酪氨酸激酶抑制药，其二是抗EGFR单克隆抗体。

2.1 小分子酪氨酸激酶抑制药

2.1.1 拉帕替尼 拉帕替尼这一酪氨酸激酶抑制药可对HER2、EGFR同时发挥抑制作用，其是通过对细胞中HER2、EGFR的ATP位点加以抑制，阻断肿瘤细胞的激活与磷酸化过程，进而将HER2、EGFR受体作用途径阻断，抑制肿瘤细胞的生长与增殖。

2.1.2 吉非替尼 吉非替尼是人们发现的首个具有肿瘤活性的EGFR酪氨酸激酶选择性抑制药，可抑制EGFR酪氨酸激酶活性，促进肿瘤细胞尽早凋亡[13]，同时阻断肿瘤血管生成过程，进而阻止肿瘤细胞转移或生长。

2.1.3 厄洛替尼 厄洛替尼是一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制药，在对恶性肿瘤治疗中，单独应用厄洛替尼，或将厄洛替尼与化疗药物共同应用，均可发挥良好的抗肿瘤效果，且这一药物对诸多恶性肿瘤放疗过程有增敏效果。Miyamoto等[14]在对ⅢA期肺腺癌患者治疗时，采用化疗、放疗及厄洛替尼治疗，患者治疗后7年10个月，仍未见复发。关于厄洛替尼的作用机制，可能是该药物可对E6/E7病毒基因、HPV-16基因组发挥介导作用，对宫颈癌细胞的增殖加以抑制，同时促进相应肿瘤细胞不断凋亡。

2.2 抗EGFR单克隆抗体

抗EGFR单克隆抗体以西妥昔单抗为代表，该药物对于EGFR的亲和性较高，在与之特异性结合后，可抑制EGFR与酪氨酸激酶结合过程，阻断肿瘤细胞中的信号转导，促使VEGF、基质金属蛋白酶形成减少，使肿瘤细胞逐渐凋亡，并抑制肿瘤细胞生长与转移。李璐[15]对体外宫颈癌细胞实施放射疗法，分别联合吉非替尼、西妥昔单抗处理，结果发现，在将放疗与西妥昔单抗联合应用时，放疗敏感性增强，细胞增殖水平下降，可见西妥昔单抗对宫颈癌有一定治疗作用。

3 雷帕霉素蛋白抑制剂

在哺乳动物体内，雷帕霉素蛋白是一种磷脂酰肌醇（PI3K）/AKT信号通路，可对细胞生长与增殖、肿瘤细胞内蛋白质的转录与合成加以控制。体外研究显示，雷帕霉素蛋白抑制剂对宫颈癌细胞凋亡有诱导作用[16]。西罗莫司是目前临床中应用的雷帕霉素蛋白抑制剂，其可单独用于晚期宫颈癌治疗中，且具有适度活性。

4 血小板衍生生长因子受体拮抗药

血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）属于血小板衍生生长因子家族中表面酪氨酸激酶受体，可经特异性酪氨酸残基的去磷酸化功能，促使生长信号启动，并将这一信号放大，使得肿瘤细胞有丝分裂，加速肿瘤细胞生长与增殖。PDGFR拮抗药可阻断酪氨酸激酶磷酸化的过程，抑制下游信号转导，进而促使PDGFR信号转导受到抑制。伊马替尼为选择性PDGFR拮抗药，研究证实这一药物对于慢性粒细胞白血病有显著疗效[17]。国外有研究对16例宫颈癌原代细胞以8种药物检测敏感性，结果发现在可评价标本中，66.6%的标本对于伊马替尼具有敏感性，处于8种药物中的最高水平[18]。

5 组蛋白去乙酰化酶抑制药

组蛋白去乙酰化酶可调节转录因子或组蛋白的乙酰化状态，将基因激活，对基因表达造成影响。Kortenhorst等[19]通过研究发现，组蛋白去乙酰化酶抑制药可阻断细胞增殖过程，逆转变异细胞的表型，促使肿瘤细胞逐渐凋亡。目前临床应用的组蛋白去乙酰化酶抑制药主要是伏立诺他、丙戊酸、丙戊酸镁。这3种药物可对肿瘤细胞的生长发挥抑制作用，促使肿瘤细胞凋亡。将丙戊酸和其他化疗药物联合应用，可对宫颈癌发挥良好活性。

6 小结

晚期宫颈癌预后情况不佳，单纯放化疗的缓解率有待进一步提高。靶向药物治疗是近年来恶性肿瘤治疗的研究热点，诸多靶向治疗药物不仅本身对恶性肿瘤的增殖与生长发挥抑制作用，同时还具有放疗增敏作用，将之与放化疗联合应用，能进一步提高治疗效果。目前靶向药物种类逐渐增多，其研制速度也在不断加快，而关于其临床应用的效果与安全性还有待进一步的临床研究。总而言之，分子靶向药物的出现将为晚期宫颈癌患者提供新的治疗思路，从而提高患者生存率，改善患者生存质量，应用前景十分广阔。