卵巢功能去势在绝经前转移性乳腺癌患者中的应用

白文辉

青海红十字医院乳腺外科（西宁 810000）

相关数据显示，我国2015年乳腺癌发病人数约为26.9万例，占女性恶性肿瘤发病人数的15%，病死率约为7万例/年，占女性恶性肿瘤死亡人数的7%［1］。随着目前我国女性结婚及生育年龄的推迟，越来越多的年轻乳腺癌患者在治疗过程中有保护卵巢功能的需求［2］。因此在治疗疾病的同时寻求到一种针对卵巢功能保护的措施和方法，成为了提高乳癌患者生存质量的主要问题［3］。为具体探讨卵巢功能去势在绝经前转移性乳腺癌患者中应用的临床价值，现选取118例确诊为绝经前转移性乳腺癌的患者作为研究对象纳入本研究，作出具体分析如下，以期为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1研究对象选取2016年1月至2018年1月118例确诊为绝经前转移性乳腺癌的患者作为研究对象，初始随机分为观察组与对照组，排除脱落对象后，最终进入研究的人数为观察组58例，对照组58例。本研究经过我院伦理委员会批准。纳入标准：（1）所有研究对象经病理学检查证实为远处转移的乳腺癌患者；（2）所有研究对象临床资料完整可靠，可以积极的配合治疗及随访；（3）所有研究对象均为年龄在18岁到45岁之间的未绝经妇女；（4）所有研究对象乳腺癌原发灶或转移灶病理经免疫组化检测雌激素受体阳性，伴或不伴孕激素受体阳性；（5）所有研究对象在确诊转移性乳腺癌后均接受解救化疗，根据需要决定是否行放疗；（6）所有研究对象出现转移性乳腺癌之前未接受过相应内分泌治疗；（7）所有研究对象均对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：（1）伴有循环、消化、内分泌、血液及其他系统严重疾病的患者；（2）伴有严重精神类疾病的患者；（3）近3个月内有接受过其他可能干扰本研究结果治疗手段的患者；（4）在研究过程中依从性差或中途退出治疗的患者。

1.2治疗方法对照组研究对象接受常规化疗。观察组研究对象在对照组基础上给予戈舍瑞林（阿斯利康制药有限公司，国药准字H20100315）皮下注射，3.6 mg/次，每次间隔28 d，治疗5至6个周期。

1.3血液标本采集所有研究对象入院确诊后均于开始治疗前、治疗后6个月以及治疗后12个月的清晨空腹分别抽取静脉血3 mL，静置后离心15 min，速率为3 000 r/min，分离血清并置于-80℃环境下保存，做好时间标记。待所有标本采集完毕后进行检测。

1.4观察指标

1.4.1一般资料分别收集两组研究对象的年龄、体质量、激素受体状态、病理类型、转移数目、转移部位以及接受的解救化疗方案等相关资料进行统计学分析，临床资料搜集由我院专业医师完成。

1.4.2疗效判断所有研究对象均于治疗前、治疗过程中、治疗结束后以及随访过程中定期进行影像学检查以测量病灶情况。疗效判断采用WHO实体瘤疗效评价标准［4］：（1）病灶消失判定为完全缓解；（2）病灶缩小面积大于50%判定为部分缓解；（3）病灶缩小面积在50%至25%之间，或增大面积小于25%判定为病变稳定；（4）病灶增大面积大于25%，或出现了新发病灶判定为病变进展。总有效病例数=完全缓解病例数+部分缓解病例数；疾病控制例数=完全缓解病例数+部分缓解病例数+病变稳定病例数。

1.4.3相关激素水平检测本研究纳入的激素包括雌二醇（estradiol，E2）及卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH），试剂盒购买于德国罗氏有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作，采用电化学发光法检测E2及FSH水平。

1.4.4卵巢血流相关指标的检测所有研究对象均在月经第5至7天接受卵巢血流相关指标检测，排空膀胱后取截石位，采用GE-Vivid 7型彩超诊断仪将套有避孕套的探头置入阴道内，观测卵巢间质动脉的峰值流速（peak systolic velocity，PSV）及阻力指数（resistance index，RI）。另选取50例健康体检人人群作为正常人群的基线对照。

1.5统计学方法采用统计学软件SPSS 17.0进行数据分析，计数资料以频数表示，采用Pearson χ2检验，计量资料数据以均数±标准差表示，两数据间比较采用t检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组研究对象一般状况比较两组研究对象一般状况中年龄、体质量、激素受体状态、病理类型、转移数目、转移部位以及接受的解救化疗方案相比差异无统计学意义（P＞0.05），说明其具有基线可比性。见表1。

表1 两组研究对象一般状况比较Tab.1 Comparing of general status of two groups（n=58） ± s，例

表1 两组研究对象一般状况比较Tab.1 Comparing of general status of two groups（n=58） ± s，例

项目年龄（岁）体质量（kg）激素受体状态ER（+）PR（+）ER（+）PR（-）病理类型浸润性导管癌浸润性小叶癌髓样癌炎性乳癌转移数目1个2个及以上转移部位淋巴结胸壁皮肤肺肝骨解救化疗方案CAF TAC DA NFL观察组41.72±5.32 61.23±8.42 49 9 50 4 2 2 3 8 20 10 14 17 8 9 2 0 18 13 7对照组40.88±5.79 60.32±9.01 50 8 48 5 3 2 3 9 19 12 16 15 7 8 2 2 17 13 6 t/χ2值0.64 0.55 51.28 54.21 55.38 57.29 53.29 P值0.53 0.61 0.53 0.41 0.38 0.33 0.47

2.2两组研究对象疗效比较两组研究对象经过治疗后疗效相比差异有统计学意义（P＜0.05），观察组总有效率（44.83%）较对照组总有效率（32.76%）高，观察组疾病控制率（60.34%）较对照组疾病控制率（44.83%）高。见表2。

表2 两组研究对象疗效比较Tab.2 Comparing of curative effect of two groups（n=58）例

2.3 两组研究对象相关激素水平比较两组研究对象治疗前FSH及E2水平相比差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月后两组研究对象FSH及E2水平较治疗前均有所下降，且两组研究对象治疗后FSH及E2水平相比差异有统计学意义（P＜0.05），观察组FSH及E2水平均较对照组高；治疗12个月后观察组研究对象FSH及E2水平较治疗6个月时有所升高，而对照组研究对象FSH及E2水平较治疗6个月时无明显改变。见表3和图1。

表3 两组研究对象相关激素水平比较Tab.3 Comparing of associated hormone levels of two groups（n=58） ± s

表3 两组研究对象相关激素水平比较Tab.3 Comparing of associated hormone levels of two groups（n=58） ± s

项目治疗前FSH（mIU/mL）E2（pg/mL）治疗6个月后FSH（mIU/mL）E2（pg/mL）治疗12个月后FSH（mIU/mL）E2（pg/mL）观察组6.56±1.24 179.34±12.38 4.30±0.58 132.48±7.49 5.77±0.31 141.30±9.38对照组6.44±1.31 177.45±13.20 3.39±0.75 76.49±6.50 3.31±0.64 75.32±7.01 t值0.62 0.71 2.58 2.70 2.65 2.68 P值0.55 0.47 0.01 0.00 0.00 0.00

2.4 两组研究对象卵巢血流相关指标的比较经测量正常人群PSV为（8.83± 0.84）cm/s，RI为1.77±0.23。两组研究对象治疗前PSV及RI相比差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月及12个月后两组研究对象PSV较治疗前均有所下降，且两组研究对象治疗后PSV相比差异有统计学意义（P＜0.05），观察组PSV均较对照组低；治疗6个月及12个月后两组研究对象RI较治疗前均有所上升，且两组研究对象治疗后RI相比差异有统计学意义（P＜0.05），观察组RI均较对照组高。见表4。

图1 两组研究对象相关激素水平比较Fig.1 Comparison of hormone levels between the two groups

表4 两组研究对象卵巢血流相关指标的比较Tab.4 Comparing of ovarian perfusion relevant indicators of two groups ± s

表4 两组研究对象卵巢血流相关指标的比较Tab.4 Comparing of ovarian perfusion relevant indicators of two groups ± s

项目治疗前PSV（cm/s）RI治疗6个月后PSV（cm/s）RI治疗12个月后PSV（cm/s）RI观察组（n=58）20.33±2.29 0.66±0.15 11.28±1.15 1.47±0.37 9.37±0.93 1.71±0.39对照组（n=58）20.48±2.35 0.65±0.16 14.96±0.51 1.17±0.28 11.93±0.87 1.37±0.28 t值0.60 0.55 2.65 2.61 2.70 2.73 P值0.57 0.61 0.00 0.01 0.00 0.00

3 讨论

乳腺癌目前已成为威胁女性身心健康的最主要肿瘤之一，发病率居女性恶性肿瘤的第一位［5］，且呈现出年轻化趋势，国外研究发现约四分之一乳腺癌患者处于绝经前期［6］，在国内则约超过了半数乳腺癌患者处于绝经前期［7］。随着女性癌症患者生存率的逐步提高，目前在乳腺癌的辅助治疗手段上，主要包括化疗及手术去势治疗。临床上化疗可使乳腺癌患者获益是肯定的，但同时也损害了患者的卵巢功能，这一医源性损伤可诱发绝经前妇女卵巢功能减退，导致提前闭经以及不育，对患者的生活质量产生了不利影响［8］，手术治疗则为不可逆的有创性手段，患者的接受度较低［9］。目前在学界已公认乳腺癌的发生、发展与雌激素有着密切的关系，若对雌激素进行阻断则可有效遏制乳腺癌细胞的生长，并且诱导肿瘤的自身凋亡［10］。药物去势是指通过药物作用的手段抑制患者卵巢功能，在避免手术对生物体的直接损伤作用的条件下达到与手术去势相同的效果［11］。

戈舍瑞林是常用的促黄体激素释放激素类药物，其结构与内源性促黄体激素释放激素类似，可与垂体前叶促黄体激素释放激素受体结合［12］。有学者提出戈舍瑞林治疗乳腺癌取得的治疗效果与手术去势的疗效相当，可以有效取代手术卵巢去势的传统手段［13］。有学者提出戈舍瑞林作为一种可逆性卵巢功能抑制剂，当研究对象停止使用该药物1年以后，90%的研究对象月经复潮，其平均复潮时间为 5 个月［14］。HACKSHAW 等［15］对乳腺癌患者长达12年的研究随访结果中显示，针对不同治疗方案的乳腺癌患者加用戈舍瑞林后，可使其死亡风险降低2.6%至8.5%。但同时需警惕乳腺癌患者卵巢功能的恢复可能会刺激隐匿性肿瘤细胞的生长，尤其是激素敏感类型的肿瘤，从而诱发新发病灶或加重原有疾病［16］。

在治疗效果上接受戈舍瑞林皮下注射的患者总有效率（44.83%）及疾病控制率（60.34%）均较常规化疗组的总有效率（32.76%）和疾病控制率（44.83%）高，说明卵巢功能去势在绝经前转移性乳腺癌患者中应用具有较好的临床疗效。本研究中纳入的FSH及E2是评价卵巢功能的直观指标。当卵巢功能衰退时，抑制素分泌减少，解除了其对FSH分泌的抑制，FSH的水平随之升高［17］，E2水平则是随着FSH水平波动而波动的下游激素。本研究结果表明治疗6个月后两组研究对象FSH及E2水平较治疗前均有所下降，且接受戈舍瑞林皮下注射的患者较常规化疗组FSH及E2水平高。但治疗12个月后观接受戈舍瑞林皮下注射的患者FSH及E2水平较治疗6个月时有所升高，而接受常规化疗的对照组FSH及E2水平较治疗6个月时无明显改变。这说明戈舍瑞林通过抑制垂体分泌卵泡刺激素来抑制卵巢雌二醇的合成，在化疗期间通过抑制卵巢功能，可以达到减轻化疗药物对卵巢的损害的作用，从而达到保护卵巢功能的目的，并且这种作用是可逆的。卵巢血流变化可用来评估卵巢功能［18］，卵巢的血液供应来自于子宫动脉的上行支以及卵巢动脉，为卵泡及黄体提供营养，使其充分发育后产生激素［19］。本研究中选取的PSV可以反映卵巢的储备功能，RI则可反映卵巢收缩期峰值流速与舒张期低值流速的比值，两者联合检测可较好的反应卵巢的血流情况，且血流情况可作为评估治疗后卵巢功能的有效指标。本研究结果发现治疗6个月及12个月后均为接受戈舍瑞林皮下注射的患者较常规化疗组的患者卵巢血流相关指标呈现较好的状态，说明戈舍瑞林可在一定程度上保护卵巢的血流供应，保护卵巢功能，这对于有维持正常月经周期及生育功能的女性患者来说无疑是意义重大的。

综上所述，卵巢功能去势在绝经前转移性乳腺癌患者中应用不仅具有较好的疗效，而且能有效预防化疗引起的卵巢功能损伤，具有保护卵巢功能的作用，从而提高患者的生存质量。对于其他有保留生育功能需求的激素相关性肿瘤女性患者，戈舍瑞林也有可能可以作为一种新的选择及研究方向。同时本研究由于纳入的研究样本局限于1所医院，很多结果无法通过统计学分析发现差异。且本研究针对相关激素的检测只选取了治疗前、治疗6个月后以及治疗12个月后的3个时间点，无法绘制出完整的激素水平变化曲线从而更为明确的掌握相关的病生理机制，本课题研究小组将在后期的研究中对此进行深入探讨。