阿帕替尼治疗肺多发转移癌临床观察及疗效评价方法探讨

， ，， ，，

(福建医科大学附属第一医院放疗科，福建 福州350005)

肺是各种恶性肿瘤远处转移的好发部位，大多数肺转移性肿瘤为多发病灶。主要治疗方法有全身化疗、放疗及手术，系统性全身治疗为首选[1]。我院放疗科采用抗肿瘤血管生成药物阿帕替尼治疗3例肺多发转移癌患者，并取得了良好的疗效，现结合瑞典Raysearch公司Raystation放疗计划系统对临床资料分析总结，探讨抗肿瘤血管生成药物治疗肺转移癌的价值及疗效评价标准。

1 资料与方法

1.1一般资料入组2016年9月至2018年7月我院收治的经临床、影像、病理学确诊的3例肺多发转移癌患者，其中男1例，女2例，年龄43～53岁。3例肺多发转移癌原发病灶分别为右侧腹股沟鳞状细胞癌、直肠癌及颈动脉体瘤。3例患者均应用抗血管生成药物阿帕替尼治疗，所有患者均至少有≥3个可测量的肺部转移病灶，ECOG评分<2分，无靶向治疗禁忌证，预计生存时间>3个月。

1.2治疗方法甲磺酸阿帕替尼(商品名：艾坦，江苏恒瑞医药股份有限公司)250～500 mg·d-1单药口服治疗，出现手足综合征患者应用尿素软膏，出现高血压及蛋白尿均在可控范围内，未予特殊治疗。

1.3临床疗效及评价标准利用瑞典Raysearch公司Raystation放疗计划系统测量肺部转移灶阿帕替尼治疗前后的体积及CT值，计算体积退缩率及CT减低值。肿瘤体积退缩率=(靶向前病灶体积大小-靶向后病灶体积大小)/靶向前病灶体积大小×100%。

2 结果

3例患者共12个可测量病灶。肿瘤大小及退缩率：9个病灶体积呈均逐渐减小趋势，3个病灶维持稳定，体积退缩率最高达76.19%，平均退缩率为38.05%。空洞及CT值：7个病灶形成空洞，洞壁厚薄不均，12个病灶的CT值均呈下降趋势，最低下降164 Hu，其中5个病灶低至-200 Hu，CT值平均降低约49 Hu。观察时间均≥6个月。见表1～3。

3 讨论

肺是最易发生恶性肿瘤转移的器官之一，由于晚期肿瘤患者或经多线药物化疗后的患者身体状况较差,不能耐受手术及放、化疗,因此，寻找其他新的安全有效的疗法尤为重要。近些年关于抗肿瘤血管生成药物的研究越来越多，血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)在血管形成过程起重要作用。阿帕替尼作为一种新型口服小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂,主要通过高效抑制VEGFR-2发挥其抗肿瘤活性[2]。Song等[3]观察了42例晚期非小细胞肺癌患者，在使用阿帕替尼治疗后进行疗效评价，其中部分缓解4例，稳定22例，疾病控制率为61.9%，总生存时间和疾病无进展生存时间分别为 6.0和4.2个月，提示阿帕替尼对晚期的肺癌患者有较好的疗效,可以开展后续研究。毕金玲等[4]对65例进展期非小细胞肺癌患者随机、对照试验，通过观察多西他赛组与阿帕替尼治疗组疗效，发现阿帕替尼不良反应可控,较多西他赛组不良反应发生率显著降低，证实阿帕替尼具有一定疗效的同时其不良反应可耐受。通过观察本文3例来源不同的肺多发转移癌患者，发现阿帕替尼治疗肺多发转移癌也是安全有效的。3例患者阿帕替尼治疗后症状缓解明显，病灶维持稳定时间较长，均≥6个月，疗效显著。例1和例2运用阿帕替尼500 mg·d-1，虽在治疗过程中出现Ⅱ度血压升高、手足综合征或轻度蛋白尿，但对症治疗后均可缓解，并且可逆，未见其他明显不良反应，而例3患者仅使用250 mg·d-1，则未出现明显不良反应，这进一步证实该药可重复使用，亦兼具不良反应低、效果持久的特点，值得临床进一步探索。

表1 例1患者阿帕替尼治疗前后肺部6个转移灶的绝对体积及CT值变化情况

表2 例2患者阿帕替尼治疗前后肺部3个转移灶的绝对体积及CT值变化情况

表3 例3患者阿帕替尼治疗前后肺部3个转移灶的绝对体积及CT值变化情况

对以上3例肺多发转移癌患者的治疗过程中，利用Raystation放疗计划系统对肿瘤治疗进行疗效评价，发现病灶出现空洞现象，体积及CT值明显减低，此同本单位前期研究肺癌化疗及分子靶向治疗后肿瘤体积的变化规律大不相同[5-6]。本研究发现使用抗肿瘤血管生成药物治疗后，因肿瘤外部形态变化不明显，此时使用实体瘤的疗效评价标准RECIST 1.1标准，仅测量病灶的直径难以准确评价疗效，最近的相关研究也显示该标准的不足[7]。例如本文3例患者中的12个肺转移病灶，根据RECIST 1.1标准，所有病灶均为疾病稳定，但若按照MASS评价标准[8]，则有7个病灶呈现出有利反应(CT值降低≥40 Hu)，与患者症状明显缓解的表现更为一致。Folio等[9]通过测量转移性泌尿系统肿瘤患者141个病灶的体积，比较肿瘤体积指标与RECIST 1.1标准中直径指标对评估疗效反应的准确性，发现只有肿瘤体积与总生存时间有统计学相关性，这证实肿瘤体积是评估肿瘤反应和预测总生存时间的有效指标。 Smith等[10]在研究转移性肾细胞癌患者174个病灶中，通过观察肿瘤的大小、CT值变化等，纳入了尺寸和衰减CT标准，发现较RECIST 1.1标准有更高的反应性。由此可见，CT值也可以作为疗效评估的有力指标。

综上所述，抗血管生成药物阿帕替尼治疗肺多发转移癌疗效肯定，因抗肿瘤血管生成药物治疗后肿瘤的影像学改变具有其特征性，因此，仅仅依据传统的RECIST 1.1评价标准来评估抗肿瘤血管生成药物的疗效是不足的，本文观察显示肿瘤体积及CT值均可用于疗效评价，但如何结合肿瘤直径、体积、CT值以及相关肿瘤指标等共同准确评价抗血管靶向药物的疗效，仍需收集更多的病例数据以进一步研究及探索。