血清尿酸基线水平与2型糖尿病视网膜病变进展的相关性

彭紧紧，李青菊，田晨光，张东铭

(郑州大学第二附属医院，郑州450014)

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病(DM)最常见的微血管并发症，是视力障碍和失明的主要原因[1]，严重威胁公众健康，并且DR早期症状隐匿，因此，找出可用于预测DR进展的临床指标，进行早期干预以预防视力恶化、降低失明风险，对DM患者非常重要。糖化血红蛋白(HbA1c)、糖尿病病程及收缩压(SBP)是DR公认的危险因素[2～5]，血清尿酸(SUA)、血脂及体质量指数(BMI)等与DR是否具有相关性，结论不一[2～9]。因此，本研究通过监测T2DM患者基线SUA水平，并观察其3年后DR的进展情况，评估基线SUA水平与T2DM患者DR进展的关系，从而为DR的预防及治疗提供实验依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2013年1月～2015年1月于郑州大学第二附属医院内分泌科住院的T2DM患者648例，均符合1999年WHO提出的T2DM诊断标准。男359例、女289例，年龄28～85(61.35±11.64)岁,病程0.5～42年，BMI 17.67～34.00(24.67±2.58)kg/m2，HbA1c4.6%～13.9%(7.76%±1.43%)，SUA 98～690(300.84±86.9)μmol/L。根据2002年国际糖尿病视网膜病变临床分级标准，DR被分为以下5个阶段:①无DR(NDR)；②Ⅰ期：微血管瘤、小出血点；③Ⅱ期：出现硬性渗出；④Ⅲ期：出现棉絮状的软性渗出；⑤增殖性DR(PDR)。其中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期称为非增殖性DR(NPDR)。基线时NPDR患者159例，PDR患者489例。依基线SUA水平将患者按四分位数分为四组，即最低四分位数组(组)Ⅰ≤232.25 μmol/L、第二四分位数组(组)Ⅱ>232.25～291.00 μmol/L、第三四分位数组(组)Ⅲ>291.00～357.00 μmol/L、最高四分位数组(组)IV>357.00 μmol/L。排除标准：服用影响SUA代谢的药物(如别嘌醇、苯溴马隆、噻嗪类利尿剂、呋塞米、吡嗪酰胺等)、糖尿病急性并发症、T2DM合并妊娠、严重的心脑血管疾病、肾功能不全、肾移植、临床资料不完整者。

1.2 观察指标及其收集或检测方法 收集基线临床资料包括糖尿病病程、年龄、性别、吸烟史、BMI及血压等。采集患者空腹肘正中静脉血，以葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FPG)；采用日本Hitachi Limited 7600全自动生化分析仪检测血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、血肌酐(sCr)、尿素氮(BUN)及SUA等；以伯乐糖化血红蛋白分析仪检测HbA1c；采用西门子尿微量白蛋白分析仪测定晨起第一次尿液的尿肌酐/尿白蛋白(UACR)。

1.3 随访 对纳入符合条件的T2DM患者，追踪其3年后DR进展情况。眼底由专业的眼科医生，采用散瞳眼底镜来检查，必要时行视网膜荧光血管造影。DR严重程度恶化：与研究基线相比，患者DR的分期加重或出现新发DR。在DR双眼分期不对称的情况下，选择DR更严重的一只眼睛进行分期。按DR是否恶化，将研究对象分为恶化组88例和未恶化组560例。

2 结果

2.1 两组基线临床资料比较 3年后，DR恶化患者88例(13.58%)，其中新发DR 67例(10.34%)。未恶化组年龄、性别(男/女)、糖尿病病程(中位数)、吸烟史(有/无)、BMI、SBP、DBP、HbA1c、FPG、BUN、sCr、TC、TG(中位数)、LDL-C、HDL-C、C肽及UACR(中位数)分别为(61.41±11.48)岁、305/255例、12.75年、95/465例、(24.61±2.58)kg/m2、(131.98±14.6)mmHg、(79.05±7.77)mmHg、7.68%±1.32%、(7.91±2.16)mmol/L、(5.89±1.52)mmol/L、(66.31±15.75)μmol/L、(4.54±1.02)mmol/L、1.02 mmol/L、(1.29±0.30)mmol/L、(2.56±0.78)mmol/L、(2.42±1.07)μIU/mL及12.42 mg/g。恶化组分别为(61.02±12.68)岁、54/34例、14.5年、16/72例、(25.05±2.61)kg/m2、(138.33±18.26)mmHg、(81.08±8.46)mmHg、8.25%±1.92%、(7.98±2.18)mmol/L、(6.11±1.89)mmol/L、(69.33±17.02)μmol/L、(4.75±1.10)mmol/L、1.52 mmol/L、(1.30±0.23)mmol/L、(2.77±0.73)mmol/L、(2.14±1.06)μIU/mL、94.42 mg/g。恶化组与未恶化组年龄(P=0.775)、性别(P=0.226)、吸烟史(P=0.778)、BMI(P=0.139)、FPG(P=0.775)、BUN(P=0.289)、sCr(P=0.098)、TC(P=0.087)及HDL(P=0.709)差异无统计学意义(P均>0.05)。与未恶化组相比，恶化组糖尿病病程(P=0.004)、SBP(P=0.002)、DBP(P=0.025)、HbA1c(P=0.009)、TG(P=0.048)、LDL-C(P=0.023)及UACR(P=0.000)升高，C肽降低(P均<0.05)。

2.2 不同SUA水平患者DR恶化情况比较 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组DR恶化人数百分比分别为9.1%(8例)、15.9%(14例)、35.2%(31例)、39.8%(35例)，未恶化人数百分比分别为27.5%(154例)、26.6%(149例)、23.6%(132例)、22.3%(125例)。各组DR恶化人数百分比比较，χ2=27.257，P=0.000。组间比较：Ⅰ组<Ⅱ组<Ⅲ、Ⅳ组，P均<0.05。

2.3 DR恶化的多因素分析 以DR是否恶化为因变量，纳入单因素分析中P<0.05的糖尿病病程、SBP、DBP、HbA1c、TG、C肽、LDL-C、UACR及SUA，采用Logistic回归分析，结果显示糖尿病病程、SBP、HbA1c、TG、C肽、UACR、SUA为DR恶化的独立影响因素(P均<0.05)。调整糖尿病病程、SBP、HbA1c、TG、C肽及UACR等混杂因素后，与Ⅰ组相比，Ⅱ组对应变量的作用差异无统计学意义(P>0.05)，Ⅲ、Ⅳ组对应变量的作用差异有统计学意义(P均<0.05)。SUA<291.00 μmol/L时，对DR无影响，SUA>291.00 μmol/L时，为DR恶化的独立危险因素(P<0.05)。见表1。

表1 DR恶化的多因素分析

3 讨论

SUA与DR的相关性存在争议。一项对男性患者进行的为期15年研究结果显示，低水平的SUA先于DR发生，并随着DR的进展而进一步下降[5]。近期一项横断面研究表明，SUA水平与DR无显著相关性[6]。但是这两项研究却没有明确的纳入标准或者研究对象较少。最近一项针对746例中国T2DM患者的研究发现，SUA随着T2DM患者DR严重程度的升高而升高，但未证明SUA是DR的独立危险因素[7]。Krizova等[8]的研究结果显示，SUA水平及玻璃体内的尿酸水平与DR的严重程度显著相关，PDR患者的SUA和玻璃体内的尿酸水平均高于NPDR患者。有研究表明，与无DR的T2DM患者相比，DR患者的嘌呤代谢产物(血清尿酸、腺苷、肌苷和黄嘌呤)均显著增加，提示其可能是监测DR进展和评估DR治疗效果的指标[9]。但是高水平的SUA是DR的致病原因(SUA的促氧化作用)还是保护性反应(SUA的抗氧化作用)一直存在争议。近期一项对中国北京DM患者的横断面研究认为，SUA是DR的独立危险因素[2]。即使大多数1型糖尿病(T1DM)患者SUA未超过正常水平，仍与6年内DR发生的风险增加有关[10]。日本一项前瞻性研究发现，SUA水平与T2DM男性患者的DR发生风险增加独立相关[11]。本研究纳入不同阶段的DR患者(159例NPDR患者和489例NDR患者)，并进行回顾性队列研究，评估基线SUA水平与DR进展之间的相关性，结果发现高水平的SUA是DR进展的独立危险因素，SUA可能在DR进展中发挥重要作用，为T2DM患者SUA与DR的相关性提供了证据。在这项回顾性队列研究中，我们观察到在T2DM患者中，除糖尿病病程、SBP、HbA1c、TG、C肽及UACR外，不同SUA水平对DR进展情况的影响不同，SUA<291.00 μmol/L时，对DR无影响，SUA>291.00 μmol/L时，为DR恶化的独立危险因素。因此，高水平的SUA是DR进展的独立危险因素。SUA可能在T2DM患者DR的进展中发挥重要作用。

SUA参与DR发生及发展的确切机制尚不清楚，可能在以下几个方面发挥作用。SUA可能通过刺激肾素-血管紧张素系统，抑制内皮一氧化氮(NO)释放并促进血管平滑肌增殖而导致微血管损伤[12]。动物实验表明，高尿酸血症可抑制培养的内皮细胞NO的产生和降低大鼠血清中NO水平而导致内皮功能障碍[13]。一项横断面研究结果表明，中国男性糖尿病高危人群中，高尿酸血症与视网膜小动脉直径收缩和小静脉直径扩大有关[14]。

糖尿病微血管病变主要包括DR、糖尿病肾病(DN)及糖尿病周围神经病变(DPN)等。除DR外，SUA还可能在DM的其他微血管病变中发挥作用。研究表明，SUA水平升高与T2DM患者DR、DN及DPN显著相关[15]。对于男性SUA≥6.3 mg/dL、女性SUA≥5.1 mg/dL的T2DM患者，即使SUA水平正常，肾功能恶化的风险也显著增加[16]。来自日本的一项前瞻性研究表明，较高的基线SUA水平与T2DM患者随后的DN进展风险之间存在显著相关性[17]。目前，预防性降尿酸治疗的效果对DM患者视网膜功能的影响尚不清楚。但一些研究评估了应用别嘌醇或非布司他对肾功能的影响。一项关于别嘌醇预防早期肾功能衰竭临床试验表明，降尿酸治疗可有效预防T1DM患者的肾功能衰竭[18]。因此，有望设计一项前瞻性干预研究来评估，积极进行降尿酸药物治疗对DR的影响，为临床DR的防治提供依据。

综上所述，高水平的SUA是T2DM患者DR进展的独立危险因素。SUA水平可预测DR是否有进展风险。降低SUA可能是延缓T2DM患者DR进展的重要治疗方法。因此，在T2DM患者中，除积极控制血糖、BP及血脂外，也应对SUA进行早期干预，以预防视力恶化、降低失明的风险。