磁共振扩散加权成像对肝细胞癌化疗栓塞术后疗效的随访价值

李 爽 刘 影 吕维富

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)已成为我国肿瘤相关死因中第二大恶性肿瘤，且发病率和死亡率呈逐年上升趋势，严重威胁我国人民的生命健康[1-2]。HCC起病隐匿、早期难以发现，虽然手术切除是主要治疗方式，但患者5年生存率不足15%[3]，70%～90%的患者发现时往往已到中晚期，失去了手术切除的最佳时机。由于经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)具有创伤小、适应症广、并发症少、术后不良反应轻等优点，成为不可手术切除HCC患者姑息治疗的首选方式[4]。但是，TACE术后肿瘤完全坏死率仅为22%～29%[5]，复发率较高，需多次介入治疗，因此需要有效的随访方式客观评价术后疗效。近年来，磁共振弥散加权成像(diffusion-weighted imaging,DWI)可以在肿瘤形态学改变前通过表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)定量反映组织结构及细胞功能改变[6]，在评价肝细胞癌TACE术后疗效方面的应用日趋广泛。本研究选取HCC患者为研究对象，探讨DWI在HCC化疗栓塞术后疗效评估中的随访价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取安徽省立医院2014年1月至2016年12月收治的经临床或病理检查确诊的52例HCC患者为研究对象，其中18例依据美国肝病研究学会制定的原发性肝癌诊断标准临床诊断[7]，另外34例经皮穿刺活检病理证实。其中男性41例(78.85%)，女性11例(21.15%)，年龄38～76岁，平均(58.3±11.8)岁；TACE治疗前，20例(38.46%)乙肝表面抗原(HBsAg)阳性，38例(73.08%)甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)≥400 ng/L；根据肝功能Child-Pugh分级标准[8]：A级24例(46.15%)，B级28例(53.85%)；初诊时每例患者病灶1～4个不等，共计发现68个病灶，其中位于肝右叶43个(63.24%)，肝左叶22个(32.35%)，肝尾叶3个(4.41%)；病灶直径1.0～13.9 cm，平均(8.9±2.5)cm，单发者44例(84.62%)，多发者8例(15.38%)；肝癌分类中，巨块型12例(23.08%)，结节型38例(73.08%)，小癌型2例(3.85%)；主要表现为上腹部疼痛、腹部包块、消瘦乏力、门静脉高压等；TACE术依据2011版原发性肝癌诊疗规范[9]，每例患者均经1～3次TACE治疗(46例接受1次TACE治疗，4例接受2次，2例接受3次)；所有研究对象均签署知情同意书，并经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入排除标准 纳入标准：①所有患者均经血清AFP、影像学检查或经皮穿刺病理学确诊，无法行外科手术切除；②肝功能Child-Pugh评分在B级及以上(即A、B级患者)；③无严重心、脑、肺、肾等重要脏器功能障碍；④无MRI平扫、增强以及DWI扫描检查禁忌；⑤无相关药物过敏史；⑥依从性高，自愿签署知情同意书。排除标准：①有严重的凝血功能障碍、出血倾向、合并感染或多脏器功能衰竭；②肝癌分型为弥漫型或伴有全身广泛转移者；③肝功能Child-Pugh评分为C级，临床症状表现严重肝硬化及腹水；④对碘对比剂过敏；⑤依从性差，不能完成随访者；⑥既往存在门静脉高压引发的上消化道出血病史。

1.3 方法

1.3.1 MRI扫描 采用Siemens Trio 3.0 Tesla超导型磁共振扫描仪和体部相控阵柔软线圈扫描，患者检查前6～8 h禁食水，取仰卧位扫描肝脏。扫描参数：T1WI采用快速扰相梯度回波序列，TR 180.0 ms，TE 3.5 ms，层厚6.5 mm，间隔2 mm，矩阵320×320，视野40 cm×30 cm，激励次数2次；T2WI采用呼吸触发快速自旋回波序列，TR 4 500.0 ms，TE 87.8 ms，层厚6.5 mm，间隔2 mm，矩阵256×256，视野38 cm×38 cm，激励次数2次；DWI采取单次激发自旋回波-平面回波(SE-EPI)序列，扩散敏感梯度因子b值取0、600、1 000 s/mm2，同时在X、Y、Z轴3个方向上施加敏感梯度脉冲，TR 4 800.0 ms，TE 120.0 ms，层厚6.5 mm，间隔2 mm，视野45 cm×45 cm，矩阵256×256，激励次数2次。动态增强扫描采用三维容积式插入法屏气检查序列，肘静脉推注对比剂钆喷酸葡胺(Gd-DTPA) 10 mL，流速2.5 mL/s，追加15 mL生理盐水，分别于注射后20 s、60 s、120 s采集肝脏动脉期、门静脉期、延迟期的图像。检查结束后，所得图像传输到工作站，由2名影像科副主任医师以上人员利用Function 2.0软件包独立盲法阅片与分析，并获得肿瘤病灶的ADC参数图，分别利用感兴趣区(region of interest,ROI)于病灶直径的最大层面上测量实性部分的ADC值，尽量避开胆管、血管及有伪影的区域，在同一病灶的不同区域分别测量3次，最终ADC值为2名医生测得ADC的平均值。

1.3.2 MRI随访 所有患者于术前、术后4～6周行上腹部MRI平扫及DWI检查，术后4个月行MRI增强扫描，分析TACE治疗前后病灶的坏死、复发、转移情况以及ADC值，上述检查均在1周内完成。基于TACE治疗后4个月的MRI动态增强扫描结果，按照美国肝病研究学会颁布的改良实体肿瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumor,mRECIST)[10]，靶病灶直径之和的增加量超过自随访以来最小值的20%或出现新的病灶定义为进展，将研究对象分为进展组和稳定组，分析两组TACE治疗前后病灶形态、信号特点、强化情况以及ADC值。

2 结果

2.1 疗效评价 TACE治疗4个月后行动态增强MRI扫描，参照mRECIST 1.1标准，52例HCC患者中，评价为稳定病例20例，进展病例32例，两组患者术前年龄、性别、肿瘤数目、Child-Pugh分级、血清AFP等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，均衡可比，详见表1。

表1 稳定组与进展组患者的基线资料对比

注：*采用Fisher确切概率法

2.2 信号特点 TACE术前，肿瘤病灶以等或稍长T1信号、稍长T2信号为主，信号均匀或混杂，部分病灶内出现囊变坏死区，表现为长T1、长T2信号；病灶于DWI图上表现为均匀或不均匀高信号，于ADC图上表现为低信号，动态增强扫描动脉期病灶均匀或不均匀明显强化，门脉期强化减退，至平衡期信号低于正常肝实质。TACE术后，平扫示碘油沉积区呈等或稍长T1、T2信号，信号均匀或欠均，DWI序列上呈等或稍低信号，动态增强扫描各期均无强化，表示肿瘤未进展，见图1。MRI平扫中病灶于T1WI和T2WI序列上信号表现多样，病灶范围扩大或新发病灶，DWI序列上病灶呈不均性高信号，而于ADC图表现为混杂低信号，动态增强扫描动脉期病灶内可见明显强化，门脉期及平衡期强化减退，见图2。

图1 稳定组患者不同时期影像学表现(箭头所示)

注：A为术前动脉期病灶明显强化；B为术后6周动脉期病灶未见强化；C为术前DWI序列病灶呈高信号；D为术后6周DWI序列病灶呈等信号

注：A为术前DWI序列病灶呈高信号；B为术后6周DWI序列病灶呈不均匀等信号；C为术后4个月动态增强MR，肝脏膈顶部新发病灶，动脉期明显不均匀强化；D为术后DWI序列新发病灶呈高信号

2.3 TACE治疗前后肿瘤病灶ADC值 TACE术前，稳定组肿瘤病灶的ADC值为(1.24±0.13)×10-3mm2/s，进展组为(1.22±0.21)×10-3mm2/s，差异无统计学意义(t=0.722,P=0.473)；TACE术后4～6周，稳定组肿瘤病灶的ADC值为(1.78±0.16)×10-3mm2/s，进展组为(1.29±0.35)×10-3mm2/s，稳定组较术前升高(t=5.915，P=0.006)，进展组与术前差异无统计学意义(t=1.062,P=0.292)，稳定组手术前后ADC的增加值高于进展组 (t=8.763,P<0.001)。

2.4 DWI的诊断效能 利用ROC确定鉴别稳定组和进展组ADC的最佳截断值为1.28×10-3mm2/s，此时曲线下面积为0.773(95%CI：0.637～0.891，P=0.013)，灵敏度和特异度分别为76.3%、68.9%，见图3。

图3 鉴别稳定组和进展组的ROC曲线

3 讨论

HCC超过90%的血供来源于肝动脉，而肿瘤边缘地带主要由门静脉供血，经肝动脉化疗栓塞术可致病灶获得最大面积的缺血坏死，但肿瘤边缘的碘油难以完全沉积，介入术后癌灶有强烈的血管生成行为，极易形成侧支循环，削弱了对肿瘤的抑制作用，单纯TACE治疗常致肿瘤坏死不彻底，患者中位生存期仅为6～20个月。癌灶内碘油的沉积情况与术后生存期有强烈的相关性[11]，重复的TACE治疗可能加重肝功能损伤，因此，选择合理的方式早期预测TACE的疗效有助于避免不必要的重复治疗、指导后续治疗计划制定。

DWI是目前唯一一种可提供细胞膜完整性信息、检测活体组织内水分子扩散运动的无创性功能成像技术[12]，可利用ADC值定量反映活体组织正常结构及病灶血管灌注速度和范围，ADC值越大，其组织内水分子扩散运动越强。栓塞介入治疗前，HCC肿瘤细胞排布密实，细胞间隙较小，限制了水分子扩展，癌灶在DWI图像上呈高信号，由于肿瘤病灶具有较高活性，在T1WI和T2WI序列上均呈等或长信号；TACE术后，碘油沉积区由于同时存在肿瘤完全坏死组织和肿瘤活性组织，T1WI、T2WI以及DWI序列上信号表现多样，肿瘤完全坏死区域由于病灶坏死并纤维素沉着、肉芽组织形成，肿瘤细胞结构崩解，细胞膜通透性增加，水分子扩散加剧，T1WI、T2WI序列上呈等或稍长T1、T2信号，DWI序列上呈低信号；肿瘤残余或复发区域内肿瘤细胞排列紧密，活性较高，细胞间隙中水分子运动受限，磁共振平扫呈长T1、低T2信号，DWI图像上仍可产生高信号。

TACE术后整个肿瘤的ADC值高低与肿瘤坏死程度呈正相关[13]，笔者发现，TACE术后，稳定组较术前ADC值升高，而进展组手术前后ADC值无明显差异，这与Mannelli等[14]的研究报道一致，可能由于稳定组术后肿瘤坏死率较高，肿瘤活性成分较少，多数肿瘤细胞发生液化性坏死，水分子自由扩散能力增强，ADC值较术前会出现明显升高，而进展组术后肿瘤残余或复发病灶较多，导致ADC值升高不明显或无变化[15]。笔者认为，经TACE治疗后肿瘤ADC值的早期增高或许可作为早期评价HCC患者TACE疗效的可靠生物学标志。此外，本研究发现，ADC的最佳截断值为1.28×10-3mm2/s，此时判断进展的灵敏度和特异度分别为76.3%、68.9%，比有关文献报道略低，可能由于本研究为回顾性分析，易产生选择性偏移，此外，ROI、b值大小的选择、MRI的场强以及成像参数的不同等也会对结果产生一定影响[16]。

综上所述，DWI扫描操作简单、无射线损伤，可敏感显示肝癌病灶TACE术后早期超微结构中微观变化，能够定性、定量的评价术后疗效评估，有助于为HCC患者制定适当的、个体化的治疗计划提供科学依据，具有较高的应用价值，值得临床推广运用。