重组人组织纤溶酶原衍生物用于急性脑梗死溶栓治疗的临床观察

戈琦 罗佩仪 李悦斐 张旭芬 蒋彬彬 张逸询 杨莉 袁明远

武警广东省总队医院番禺院区内科（广州 511430）

急性脑梗死是内科临床常见病，尽快恢复梗死区的血流灌注，拯救缺血半暗带是其治疗的关键［1］。静脉溶栓治疗是缺血性脑卒中的重要方法，国内外指南推荐的溶栓药物为尿激酶及重组组织型纤溶酶原激活物（r⁃tPA）［2-3］。第三代溶栓药物重组人组织纤溶酶原衍生物（r⁃PA），已广泛用于急性心肌梗死的溶栓治疗［4］，但用于急性脑梗死的报道尚少。本研究旨在探讨r⁃PA用于急性脑梗死静脉溶栓的疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集武警广东总队医院番禺院区内科2015～2017年期间就诊的急性脑梗死患者248例，参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［3］纳入标准及排除标准，在溶栓治疗时间窗内入院并符合溶栓条件患者44例，其中溶栓组26例（10.5%），拒绝溶栓即对照组18例。入选标准：（1）年龄＞ 18 岁；（2）发病时间在4.5 h；（3）神经功能缺损持续存在超过1 h；（4）头颅CT已排除脑出血，且无早期低密度灶；（5）患者及家属签署知情同意书。排除标准：（1）既往有脑出血史，包括可疑蛛网膜下腔出血；（2）近3个月有头颅外伤史，近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近l周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；（3）近3个月发生脑卒中或心肌梗死，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征；（4）严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者；（5）血压：收缩压＞ 180 mmHg，或舒张压＞100 mmHg；（6）正在使用抗凝剂或因卒中48 h曾用肝素治疗；（7）有血液系统疾病、出血体质、凝血功能障碍病史，检查凝血酶原时间＞15 s，活化部分凝血活酶时间＞40 s，国际标准化比值＞1.4，血小板计数＜100×109/L；（8）妊娠及不合作者。溶栓组患者26例，平均年龄（66±13）岁，对照组患者18例，平均年龄（65±12）岁。两组患者的年龄、性别及既往史等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究符合医学伦理学标准，并获得医院伦理委员会批准，且患者家属均签署过知情同意书。

表1 研究对象一般资料Tab.1 General data of the study subjects

1.2 方法 两组患者均予以改善循环、抗动脉硬化、抗自由基、营养脑细胞等治疗，并进行基础病的控制。对照组予以拜阿司匹林（100 mg）和硫酸氢氯吡格雷（75 mg）抗血小板聚集治疗。溶栓组建立单独的静脉通路，采用r⁃PA（批准文号：国药准字S20070023，生产厂家：山东东阿阿胶股份有限公司）溶栓治疗。用法：18 mg的r⁃PA加入生理盐水10 mL，不少于2 min静推；另18 mg的r⁃PA加入生理盐水100 mL静脉滴注，整个溶栓过程1 h内完成。溶栓后24 h复查头颅CT排除脑出血后予以口服拜阿司匹林（100 mg）和硫酸氢氯吡格雷（75 mg）抗血小板聚集治疗。

1.3 观察指标 参照美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分标准，记录两组患者治疗前、治疗后2 h、24 h及7 d的NIHSS评分；记录溶栓治疗前、治疗后30、90 d的改良Rankin量表（mRS）评分。临床疗效根据治疗前后神经功能缺损程度评分的变化及残障水平评定。基本痊愈，神经功能评分减少91%～100%；显著进步，神经功能评分减少46%～90%；进步，神经功能评分减少18%～45%；无变化，神经功能减少或增加＜17%；恶化，神经功能评分增加≥18%；死亡。总有效率=（基本痊愈+显著进步+进步）/总例数×100%。

1.4 统计学方法 使用SPSS 17.0软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。计数资料采用例数和百分比表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后NIHSS评分比较 溶栓组患者治疗后2 h、24 h及7 d的NIHSS评分优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。溶栓组内治疗前与治疗后2 h比较差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 溶栓组及对照组治疗前后NIHSS评分Tab.2 NIHSS score of thrombolysis group and control group before and after treatment ±s，分

表2 溶栓组及对照组治疗前后NIHSS评分Tab.2 NIHSS score of thrombolysis group and control group before and after treatment ±s，分

注：与治疗前比较，*P＜0.01；与溶栓组比较，#P＜0.05

组别溶栓组对照组例数26 18治疗前13.35±3.52 11.62±3.79治疗后2 h 6.78±3.48*10.58±4.16#治疗后24 h 5.27±2.91 9.04±2.63#治疗后7 d 3.37±1.48 6.12±3.10#

2.2 两组患者治疗前后mRS评分比较 两组患者治疗后30、90 d的mRS评分比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 溶栓组及对照组治疗前后mRS评分Tab.3 mRS score of thrombolysis group and control group before and after treatment ±s，分

表3 溶栓组及对照组治疗前后mRS评分Tab.3 mRS score of thrombolysis group and control group before and after treatment ±s，分

注：与溶栓组比较，#P＜0.05

组别溶栓组对照组例数26 18治疗前4.06±0.69 4.01±0.37治疗后30 d 2.54±0.35 3.05±0.68#治疗后90 d 1.37±0.71 2.72±0.37#

2.3 临床疗效比较 治疗7 d后溶栓组总有效率88.5%，对照组总有效率66.7%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.4 不良反应 治疗后溶栓组出现6例不良反应（1例皮下瘀斑，1例梗死灶内出血、神经功能无恶化，2例牙龈出血，1例血尿，1例咳血），不良反应反生率23.1%，均未予特殊治疗，症状好转。

3 讨论

急性脑梗死的治疗依赖于时间窗内溶栓治疗［5］，侧支循环的建立，有助于减轻急性脑梗死患者神经功能缺损症状，改善预后［6］。r⁃PA是新一代的重组非糖基化纤溶酶原激活物广泛用于溶栓治疗，有较好的疗效及安全性［7-8］。WANG等［9］研究发现r⁃PA能显著改善急性肺栓塞患者的PaO2、PaCO2、血压和HR。ZHAO等［10］通过对中危急性肺栓塞患者溶栓治疗观察，认为r⁃PA溶栓治疗中危急性肺栓塞患者近期疗效确切，且安全性良好。MA等［11］的研究表明，r⁃PA的静脉溶栓，可恢复小鼠急性脑梗死的灌注，减少缺血灶，并且在6 h可接受的时间窗内，r⁃PA可能对血管重建有益。OZLUER等［12］成功将r⁃PA用于急性脑梗死患者静脉溶栓治疗。

表4 溶栓组及对照组临床疗效比较Tab.4 Comparison of clinical efficacy between thrombolysis group and control group

本研究显示，r⁃PA静脉溶栓总治疗率为10.5%（26/248），在时间窗内并符合静脉溶栓治疗入选条件的急性脑梗死患者的治疗率为59.1%（26/44）。这得益于医学知识的普及和绿色通道的开通、临床医生的快速反应。研究显示：急性脑梗死患者在发病4.5 h之内给予r⁃PA静脉溶栓治疗，其NIHSS及mRS评分较前改善，显著优于对照组，并且在治疗2 h后NIHSS评分即明显下降（P＜0.01），神经功能改善。治疗7 d时溶栓组有效率亦高于对照组，溶栓组治疗后30 d及90 d mRS评分均高于对照组，说明在急性脑梗死在发病4.5 h内予r⁃PA静脉溶栓治疗是有效的。

静脉溶栓治疗常见的不良反应是出血，本研究中溶栓组出现6例不良反应，不良反应发生率23.1%，其中脑出血1例（3.8%），为梗死灶内出血，未予特殊处理，这与临床试验中r⁃tPA溶栓后脑出血发生率0～5.1%基本相符［13］。所有不良反应均无需特殊治疗。本研究显示r⁃PA用于急性脑梗死的静脉溶栓治疗是安全的。王万灵等［14］发现在急性脑梗死时间窗内溶栓，r⁃PA组的NIHSSP和BI评分改善优于尿激酶治疗组。LIN等［15］通过对比研究认为r⁃PA联合阿司匹林可以治疗脑梗死可改善患者神经损伤，加速患者康复，降低不良反应，是一种安全有效的治疗方法，这与本研究结论一致。

综上所述，笔者认为r⁃PA静脉溶栓治疗有利于患者神经功能恢复，缩短病程，治疗后未发现严重不良反应。r⁃PA用于急性脑梗死的静脉溶栓治疗安全有效。但是本临床研究的例数有限，尚需更多多中心大样本临床研究进一步证实。