前程常规分割联合后程大分割适形放疗鼻咽癌的临床分析

龙斌 周光华 苏加利 刘利民 杨新辉 施晓焱 龙君

中国人民解放军第一六三医院/湖南师范大学第二附属医院1肿瘤科，2特诊科（长沙 410003）

鼻咽癌（NPC）是我国南方地区常见的头颈部恶性肿瘤之一，放疗是目前NPC患者的首选方法，一般采用常规分割放疗。近20年来三维适形放疗（3D⁃CRT）、调强等放疗技术迅速发展，但NPC患者5年生存率一直徘徊在50%～70%，未见明显提高［1-2］。由此可见，常规分割放疗技术在疗效与安全性方面很难再有所发展，因此部分研究者开展了非常规分割放疗的研究，患者安全性与常规分割无明显差异，提高了疗效，但大分割放疗初治鼻咽癌鲜见报道［3-4］。放射经典理论认为，提高局部照射剂量可提高局部控制率，大分割放疗能明显提高等效生物剂量［5］。中国人民解放军第一六三医院在前人研究的基础上，采用前程常规分割联合后程大分割3D⁃CRT的方法治疗NPC，并与常规分割3D⁃CRT治疗方法比较，分析临床效果及放射损伤反应，从而为临床治疗方案选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年9月至2012年8月收治的NPC患者105例。入组标准：（1）鼻咽部病理确诊为鼻咽低分化鳞癌；（2）初诊时未接受任何治疗、无远处转移；（3）经胸腹部CT、骨ECT，必要时全身PET⁃CT扫描，确定无远处转移；（4）既往无合并其他恶性肿瘤；（5）无放疗禁忌证，行根治性放疗；（6）血常规、肝肾功能和心电图基本正常。排除指标：（1）年龄 ＞ 70岁；（2）KPS评分 ≤ 60分；（3）妊娠期或哺乳期患者。符合条件者共105例患者，采用倾向性得分匹配法分成两组，全程常规分割3D⁃CRT组（对照组）53例和前程常规分割后程大分割3D⁃CRT组（研究组）52例。为控制组间不平衡及混杂偏倚，以性别、T分期、N分期、临床分期、治疗方法5个变量建模，使用倾向性得分匹配对其进行1∶1配对，成功配对后分成两组。在本院接受全程3D⁃CRT。所有患者治疗前接受完整体格检查、间接鼻咽镜检查或纤维鼻咽镜检查，鼻咽和颈部MRI增强、胸腹部CT、骨扫描，必要时全身PET⁃CT检查。采用2008广州分期进行初始分期和决定治疗策略。本研究均在患者及其亲属知情同意下完成，并经解放军第一六三医院医学伦理学委员会的批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗方法 仪器设备：两组全部采用Siemens公司KD⁃ⅡPrimus⁃M型医用直线加速器6 MV X线及8～12 MeV电子线照射，拓能公司的venus三维治疗计划系统，GAMMEXA3000A型可移动激光定位系统，西门子16排螺旋扫描螺旋CT机，配套真空袋固定装置，三维固定架等。

放疗具体方法：分4个阶段进行照射，均在venus三维治疗计划系统（TPS）中勾画靶区，制定放疗计划：（1）CT定位制定放疗计划，先照射36 Gy（照射范围约同常规放疗双侧面颈+下颈前切野）（二维技术）；（2）然后缩野避开脊髓，再次制定放疗计划，推量至50 Gy（照射范围约同常规放疗双侧小面颈＋全颈切线野）（二维技术）；（3）再重新CT定位制定放疗计划，推量至60 Gy（分3～5个野照射）（三维技术），阳性淋巴结加颈切线电子线照射；（4）最后再次制定放疗计划，鼻咽病灶推量至68～74 Gy（分3～5个野照射）（三维技术），残留淋巴结病灶电子线推量至64～70 Gy。全程放疗共2次CT定位，4次制定放疗计划。

1.2.2 鼻咽部放射剂量分割模式 对照组：全程常规分割放疗，每周5次，每次2 Gy，总量68～74 Gy/7～8周。研究组：（1）前程鼻咽部常规分割放疗，每周5次，每次2 Gy，总量50 Gy/5周；（1）后程鼻咽部大分割3D⁃CRT，每周5次，每次3 Gy，总量18～24 Gy/2周，阳性淋巴结仍为常规分割电子线照射。两组总剂量相近，但研究组疗程缩短一周。

1.2.3 化疗 所有患者依据2008广州NPC会议诊疗指南进行治疗，对Ⅰ期、部分Ⅱ期患者推荐单纯放疗，对部分Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳa期患者推荐同期放化疗。化疗方案均为顺铂75 mg/m2第1天和多西他赛75 mg/m2第1天静脉滴注，每3周1个疗程，共4～6个疗程。

1.3 随访及放射性损伤、疗效评价 随访采用门诊复查、信访或电话访问方式，随访重点是远期放射损伤、局部控制率和总生存率。放疗结束后第1年每3个月随访1次，第2～5年每半年随访1次直至失访或死亡。自首位患者治疗结束2008年10月开始随访，末次访问时间是2017年10月30日，研究组失访2例，对照组失访3例，其余随访满5年，随访率95.2%。

放射性损伤评价按照RTOG/EORTC标准分为0～4级［6］。近期疗效评价用局部控制率：根据国际通用标准判断，从放疗结束计算，（1）完全缓解（CR），肿瘤病灶完全消失，维持时间＞4周；（2）部分缓解（PR），肿瘤病灶的最大两径乘积减少幅度＞50%，维持时间＞4周；（3）无变化（NC）：肿瘤病灶的最大两径乘积减少幅度＜50%，或增大幅度＜25%，维持时间＞4周；（4）进展（PD）：肿瘤病灶的最大两径乘积增大幅度＞25%，或有新的病灶出现。远期疗效评价用总生存率计算：从放射治疗开始至患者死亡为止，随访结束时仍生存的患者为依据。

1.4 统计学方法 使用stata 14.0软件包进行对照组与研究组间的倾向性得分匹配，采用最邻近匹配法，共5个变量纳入1∶1匹配模型，包括性别、T分期、N分期、临床分期、治疗方法等5个变量建模。所有数据采用SPSS 19.0统计学软件进行处理：计量资料用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验；生存率用Kaplan⁃Meier法计算，Logrank法检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 对照组年龄范围27～69岁，中位年龄47岁，研究组年龄范围25～69岁，中位年龄46岁，两组的年龄标准差、中位年龄比较无统计学意义（P＞0.05）。两组的性别、T分期、N分期、临床分期、治疗方法等基本资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 放射损伤反应 根据RTOG放射损伤分级标准，对照组与研究组急性放射损伤反应口干、口腔黏膜、颈部皮肤的0级及0～4级损伤情况比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。两组远期损伤在口干、耳聋、张口困难、颈部纤维化、放射性脑病方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表1 105例NPC患者一般临床资料特征Tab.1 General clinical data characteristics of 105 NPC patients例

2.3 近期疗效评价 两组NPC患者治疗3个月后复查，两组在原发灶（鼻咽病灶及颈部淋巴结病灶）大小的疗效评价差异有统计学意义（χ2=6.471，P＜0.05），说明研究组对原发病灶大小的缩小程度有明显好于对照组。见表4。

2.4 远期疗效评价 两组在1、3、5年后复查，临床Ⅰ～Ⅳa期生存率差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组1年总生存率、3年总生存率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组5年生存率比较差异有统计学意义（χ2=4.225，P＜0.05）。见表5。

3 讨论

NPC是放射剂量依赖性肿瘤，局部剂量不高易导致局部复发，多中心临床分析均提示局部复发是导致 NPC 患者治疗失败的主要原因［1，3，7-8］。而鼻咽部位由于复杂的解剖结构，其周围毗邻很多重要的组织器官，如腮腺、下颌关节、听神经、脑干、脊髓等，提高鼻咽局部放射剂量可能导致晚期损伤如口干、听力下降、张口困难及放射性脑病等的发生率升高［3，7，9］。最好的解决办法就是采用既能增加肿瘤局部剂量又不超过病灶周围正常组织耐受量的方式，目前国内外采用包括3D⁃CRT、调强等常规分割放疗的方法［4，8，10］，总剂量 70 Gy左右，虽然取得较好疗效，但复发仍较多见，未明显提高NPC患者5年生存率。如吴立洲等［11］研究表明，鼻咽癌患者接受放疗后出现局部复发以高剂量区复发和野内复发为主。目前3D⁃CRT、调强放疗技术的应用使肿瘤受到足量照射，但进一步单纯提高原发灶的剂量可能不会改善患者预后，而且放疗剂量的增加也必将带来正常组织剂量的增加，这将显著降低患者的生存质量［12-13］。

表2 两组NPC患者急性放射损伤情况比较Tab.2 Comparison of acute radiation injury between two groups of NPC patients 例（%）

表3 两组NPC患者远期放射损伤情况比较Tab.3 Comparison of long⁃term radiation injury between two groups of NPC patients 例（%）

表4 两组NPC患者治疗3个月后复查近期疗效评价情况Tab.4 Review of short⁃term efficacy evaluation after 3 months treatment of NPC patients 例（%）

表5 两组不同临床分期生存率比较Tab.5 Comparison of survival rates in two different clinical stages例（%）

随着放射生物学研究的不断进展，对早反应组织、晚反应组织及肿瘤的生物学特性有了更深的认识，NPC放疗后局部复发原因的基础研究表明肿瘤干细胞在放疗中加速再增殖，这种加速再增殖开始于放疗后4周左右［4，12，14］。部分研究者从生物学角度探索提高肿瘤放疗疗效的方法，重新组合放疗过程中时间-剂量因素可达到不对正常组织损伤程度明显增加的同时有效提高照射剂量的目的，使鼻咽癌患者获得更为理想的放疗效果，在临床上采用了大分割治疗鼻咽癌，用此提高鼻咽癌的疗效。因此，中国人民解放军第一六三医院肿瘤科于2008年10月开始采用大分割方法克服肿瘤加速再增殖，以提高疗效。

本研究中，同期放化疗耐受性较好，所有病例均完成治疗，可能与本研究患者一般情况好有关（所有病例KPS评分≥70分）。NPC放射损伤方面，李坚等［15］研究表明，NPC放疗后严重影响生存质量的因素主要是：口干、张口困难、听力下降、皮肤组织纤维化等。本研究中近期放射损伤研究组口干发生率0级（3.8%）、1级（25.0%）较对照组0级（5.7%）、1级（26.4%）的发生率稍低，而研究组口干发生率2级（57.7%）、3级（13.5%）较对照组2级（54.7%）、3级（13.2%）的发生率稍高，2组均无4级急性放射损伤反应；研究组口腔黏膜发生率1级（15.4%）较对照组1级（17.0%）的发生率稍低，而研究组发生率2级（40.4%）、3级（26.9%）、4级（15.4%）较对照组2级（43.4%）、3级（24.5%）、4级（13.2%）的发生率稍高；研究组颈部皮肤发生率1级（30.8%）较对照组1级（32.1%）的发生率稍低，而研究组发生率2级（48.1%）、3级（9.6%）较对照组2级（47.2%）、3级（9.4%）的发生率稍高，2组均无4级急性放射损伤反应。研究组远期放射损伤如口干、耳聋、张口困难、颈部纤维化、放射性脑病发生率分别为92.3%、11.5%、36.5%、5.8%、3.8%较对照组90.6%、11.3%、34.0%、5.7%、3.8%均稍高。上述放射损伤反应发生率与国内外多个研究采用3D⁃CRT、调强放疗及常规分割放疗类似［16-18］。上述结果提示原发灶后程大分割放疗后放射损伤反应未明显增加，急性放射损伤如口干、口腔黏膜、颈部皮肤等研究组较对照组稍重，远期放射损伤如口干、耳聋、张口困难、颈部纤维化、放射性脑病等研究组亦较对照组稍重，研究组发生2级、3级放射损伤反应例数较对照组稍多，未出现4级反应，均能耐受，两组急性放射损伤、远期放射损伤差异均无统计学意义（P＞0.05），经及时对症处理未影响放疗进行，安全性较好。

谢地等［19］研究表明3D⁃CRT治疗NPC的大分割模式患者的3年肿瘤的局部控制率和生存率均明显比常规分割高，患者的1年肿瘤局部控制率和生存率比较，差异无统计学意义。本研究显示，前程常规分割联合后程大分割3D⁃CRT将有效利用常规分割、大分割相关特点，大分割剂量大于常规分割，因此大分割次数少于常规分割，目的在于使患者较短时间内获得较高照射剂量，使治疗过程中克隆源性肿瘤细胞加速再增殖得到有效抑制，但对患者正常组织放疗相关损伤程度并未显著增加，有利于在提高NPC患者放疗局控率的同时确保其临床治疗安全性［20］。本研究中对照组全程常规分割每次2 Gy，每周5次，总量68～74 Gy，共需要住院治疗7～8周，而研究组前程常规分割每次2 Gy，每周5次，前程剂量50 Gy，后程大分割每次3 Gy，每周5次，后程剂量18～24 Gy，总量68～74 Gy，共需要住院治疗6～7周。两组总剂量相近，但研究组疗程缩短一周，进而提高患者生存质量，减少患者住院不适感，减轻患者心理焦虑症，降低患者住院医疗费用。

研究组放疗后3个月CR率（88.5%）与对照组放疗后3个月CR率（67.9%）对比有显著差异（P＜0.05），提示原发病灶大小的缩小程度研究组明显好于对照组，考虑为大分割3D⁃CRT后研究组等效生物剂量较对照组明显升高有关。本研究中两组中均无NC、PD患者，可能与本研究根治性放疗剂量较高（放射剂量68～74 Gy）、无远处转移的Ⅳb期患者有关。远期疗效评价中，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳa期的1、3、5年生存率比较中研究组均较对照组高，且差距逐渐加大，考虑为大分割3D⁃CRT使靶区等效生物剂量的明显提高，因靶区高剂量而使患者生存率呈现明显优势。本研究1年、3年生存率研究组分别为94.2%、86.5%，较对照组90.6%、79.2%高，而5年生存率研究组（78.8%）、对照组（60.4%）亦有明显优势，与国内外相关研究结果相符［21-24］。本研究结果表明，前程常规分割联合后程大分割3D⁃CRT治疗NPC显著提升对患者治疗的近期疗效，同时较常规分割具有较好的远期疗效。

目前调强放疗是NPC治疗的大趋势，如易俊等［25］报道调强放疗联合化疗治疗NPC患者5年生存率为83.4%，冯梅等［26］报道582例NPC调强放疗5年生存率77.1%，国内外其他多个研究提示NPC5年生存率为70.6%～79.2%［27-29］，与本研究研究组5年生存率78.8%疗效相当，但本研究研究组住院时间较调强放疗缩短一周，住院费用仅为调强放疗患者住院费用的1/3左右。

综上所述，前程常规分割联合后程大分割3D⁃CRT用于NPC患者的近期疗效、远期疗效较好，能明显提高肿瘤的局部控制率，可降低患者住院费用，且放射损伤反应与全程常规分割3D⁃CRT并无明显差异，安全性较好。本研究由于治疗病例数及随访时间有限，可能结果存在局限性，尚待进一步随访和观察。目前关于NPC初治放疗采用非常规分割的研究较少［30］，大分割放疗的文献仅1篇［19］，所以关于大分割放疗的疗效及安全性问题，事关患者的生命及生存质量，我们期待更多更深入的随机、多中心、前瞻性的研究，进一步探讨NPC大分割的诊治问题，为更多的NPC患者服务。