儿童心肌致密化不全合并先天性心脏病临床分析

段正林，李 谧（重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014）

心肌致密化不全（NVM）定义：胚胎发育时心肌致密化过程停滞，部分心肌遗留下疏松的肌小梁，将心室腔隔成多个小的互相沟通的腔隙，又名海绵状心肌、窦状心肌持续状态或胚胎样心肌。该病可为孤立性NVM，也可合并其他先天性心脏病，包括房间隔缺损（ASD）、室间隔缺损、动脉导管未闭（PDA）、瓣膜病变、主动脉缩窄等。

该病12％～50％有家族遗传史，多数符合常染色体显性遗传的多基因遗传，少数符合X连锁隐性遗传及线粒体遗传，已确定以下基因与NVM发送有确切的关系：G4.5 基因、MYH7、ACTC、ZASP ∕LDB3、DMPK、DT⁃NA、线粒体病基因（mt DN、ND1、Cytb）、DMD、SCN5A、MYBPC3、FNLA1、PTPN11、LMNA、ZNF9、AMPD1、PMP22、TNNT2、fibrillin2、SHP2、MMACHC、LMX1B、HCCS和NROB1，还有极少数NVM患者存在染色体的畸变：1p36微缺失、1q43缺失、9q33.3-34.11染色体的微缺失、5q末端缺失、22q11.2缺失。该病常合并某些遗传综合征如Barth综合征、Melnick⁃needles综合征及Roifman 综合征等[1⁃2]。

NVM主要临床表现为心功能不全、心律失常和血栓形成，部分合并先天性心脏病、肺动脉高压及心外畸形，如发育迟缓、面容异常、腭裂、白内障等。该病主要累及左心室，少数累及右室或双心室。超声心动图是目前筛查、确诊NVM最常见、最简便易行的手段。JENNI等[3]总结的诊断标准：（1）心室壁内层厚而非致密化心内膜和外层薄而致密化心肌比例（N∕C）：儿童大于或等于1.4，成人大于或等于2；（2）心腔内多发、隆起的肌小梁和深陷隐窝形成网状结构；（3）彩色多普勒超声（彩超）可探及隐窝间有低速血流与心腔相通；（4）受累心室腔增大，运动减弱，心功能下降；（5）排除其他先天性或获得性心脏病。

1 资料与方法

1.1 一般资料 应用HP5500和PHILLIP IE33超声心动图仪，探头频率为 3.5～8.0 MHz。符合 JENNI等[3]推荐的超声诊断标准的NVM，同时合并先天性心脏病如室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭、主动脉缩窄、右室双出口、单心室等。检索本院电子病案系统，搜集符合以上纳入标准的住院患儿。2007年9月至2017年6月在本院共搜集48例NVM合并先天性心脏病患儿，其中男21例（43.75％），女27例（56.25％）；年龄2 d至13岁零9个月，平均（1.28±2.22）岁，随访时间1月至10年。其中肺炎 43例（89.6％），心功能不全 38例（79.2％），心律失常16例（33.3％），所有患儿均无血栓形成。将48例患儿按治疗方案分为介入组（9例）、外科组（11例）和药物组（28例）。

1.2 方法 搜集患儿以下信息或资料并进行分析，包括（1）基本信息：性别、年龄、首发症状、临床表现、母亲孕期情况、既往病史、家族史；（2）辅助检查：心脏彩超、心电图、24小时动态心电图、心血管CT平扫+增强+血管重建+气道重建、心脏磁共振成像（MRI）、数字减影血管造影（DSA）；（3）诊断：排除患儿除NVM外的心脏疾病和其他系统疾病；（4）治疗方案：药物治疗、介入手术和外科手术等。比较3组治疗临床疗效，有效：治疗后无NVM或心脏彩超提示有NVM，但N∕C值小于1.4；无效：治疗后心脏彩超提示仍有NVM，且N∕C值大于1.4。

1.3 统计学处理 采用SPSS23.0统计软件进行数据分析，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组母亲孕期情况 介入组：3例患儿母亲分别为孕期缺氧、贫血、感冒。外科组：1例患儿母亲孕期感冒，2例先兆流产。药物组：10例患儿母亲孕期异常，其中8例患儿母亲孕期感冒，其中1例患儿伴胎⁃胎输血综合征；其中3例患儿母亲孕期伴妊娠期高血压，1例伴胆汁淤积；其中2例患儿母亲孕期有先兆流产；1例患儿母亲为高龄孕妇。见表1。

2.2 3组家族病史 介入组：1例患儿外婆患风湿性心脏病，1例患儿母亲G1P1且前一胎夭折。外科组：3例患儿母亲有自然流产史，1例患儿母亲患先天性心脏病。药物组：1例患儿外婆死于心脏病，1例患儿母亲前一胎死于心脏病，1例母亲有自然流产史。3组患儿均未发现NVM家族史。见表1。

2.3 3组临床表现 介入组6例患儿心功能不全；8例患儿有发热、咳嗽、气促、吐奶、呛奶等肺炎表现，1例患儿未患过肺炎。外科组7例患儿心功能不全；7例患儿有肺炎表现，2例患儿既往有肺炎，2例患儿未患过肺炎。药物组中25例患儿心功能不全；24例患儿有肺炎表现，2例患儿既往有肺炎，2例患儿未患过肺炎（为行外科手术和介入手术入院，因确诊合并NVM未行手术治疗）。见表 1。

表1 3组母亲孕期情况、家族病史及临床表现（n）

2.4 3组合并心脏疾病情况 48例患儿中合并的心脏疾病按例数从高到低为ASD、肺动脉高压、三尖瓣病变、二尖瓣病变、PDA、心室中隔缺损（VSD）。介入组中PDA 大小介于 3.3～6.2mm，ASD 介于 1.5～2.8 mm。外科组中所有患儿均有多种心内结构畸形，PDA大小介于3.0～8.0 mm，ASD 大小介于 1.9～40.0 mm，其中 2 例ASD为 2处，VSD大小介于 9.0～18.3 mm，其中 1例VSD为1处。外科组患儿合并的先天性心脏病更严重、复杂。见表2。

2.5 3组合并除心血管系统外疾病情况 部分患儿合并发育迟缓、内脏异位、颅内疾病、气道发育异常等。见表3。

表2 3组合并心脏疾病情况（n）

表3 3组合并除心血管系统外疾病情况（n）

2.6 3组心电图表现 介入组8例患儿心电图异常，2例患儿心律失常，2例均频发房性期前收缩、房性心动过速，其中1例房扑房颤心律、频发室性期前收缩、短阵室速、不完全性右束支传导阻滞、Ⅲ度房室传导阻滞。外科组11例患儿心电图异常，6例患儿心律失常，2例患儿房性期前收缩，有1例患儿室性期前收缩，4例患儿右束支传导阻滞，2例患儿Ⅰ度房室传导阻滞。药物组26例患儿心电图异常，8例患儿心律失常，1例患儿房性期前收缩，5例患儿室性期前收缩，2例患儿预激综合征，1例患儿Ⅱ度房室传导阻滞，2例患儿左前分支阻滞。见表4。

2.7 3组影像学表现

2.7.1 3组心脏彩超检查结果 心脏彩超结果显示，NVM以心尖部最多见，右心最少见。见表5。

表5 3组NVM存在部位（n）

2.7.2 3组心血管CT、MRI、DSA检查结果 介入组：3例行心脏CT检查，1例提示NVM；1例患儿行心脏MRI检查，提示有NVM；2例患儿在介入手术过程中心导管造影提示左室内肌小梁增粗、紊乱。外科组：6例患儿行心脏CT检查，4例提示有NVM；2例行心脏彩超及行MRI检查，1例提示有NVM；1例行DSA提示有右室肌小梁丰富。药物组有5例患儿行心脏CT检查，2例提示有NVM；2例患儿行心脏磁共振检查，均提示NVM。

2.8 3组治疗情况 介入组9例患儿行PDA封堵术，其中1例行侧支血管堵闭术；外科组患儿均行外科手术治疗；药物组患儿未予手术干预，予抗生素、强心药、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、美托洛尔等。见表6。

2.9 3组预后情况 介入组9例患儿中1例患儿心脏彩超提示NVM，未测N∕C。外科组11例患儿，3例患儿术后48 h内死亡，死亡原因：术前心脏发育差，术后严重低心排、急性心力衰竭，1例患儿术后有感染、乳糜胸等，术后15 d血压不稳定，术后20 d放弃治疗出院。药物组28例患儿中1例患儿死亡，死亡原因：先天性心脏病、循环系统功能衰竭、呼吸衰竭，2例患儿放弃治疗出院。所有死亡和放弃治疗的患儿均合并严重先天性心脏病。

表6 3组治疗情况（n）

2.10 3组随访心脏彩超中N∕C及心功能变化 介入组中有6例患儿无NVM，2例患儿NVM好转，其中2例术后随访N∕C降至1.4以下，其中1例N∕C仍大于或等于1.4。外科组中存活患儿有5例无NVM，2例术后N∕C无明显变化。药物组存活患儿中有2例随访无NVM，9例随访心脏彩超提示N∕C无明显减少，14例患儿未随访心脏彩超。见表7。另有5例患儿早期考虑NVM，后期随访过程中心脏彩超提示NVM可能性小，诊断心内膜弹力纤维增生症。

表7 3组随访心脏超中N∕C及心功能变化（n）

2.11 3组临床疗效比较 有1个单元格的期望计数小于5，所以选择Fisher确切概率法。介入组患儿手术治疗后有效率明显高于药物组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表8。有1个单元格的期望计数小于5，所以选择Fisher确切概率法，外科组患儿手术治疗后有效率明显高于药物组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表9。有2个单元格的期望计数小于5，所以选择Fisher确切概率法，介入组患儿手术治疗后有效率与外科组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 10。

表8 介入组和药物组比较

表9 外科组和药物组比较

表10 介入组和外科组比较

3 讨 论

本研究结果显示，同药物组患儿比较，介入组和外科组患儿治疗后NVM明显好转。在合并有先天性心脏病的NVM患儿中，外科手术和介入手术在治疗先天性心脏病的同时，对NVM的治疗也有效，而外科手术和介入手术对NVM的治疗效果无明显差异。根据上诉结果进行分析，同单纯药物治疗的患儿对比，介入组和外科组患儿在手术治疗后随访心脏彩超过程中发现N∕C值明显下降，试分析其原因如下：（1）血流动力学改变，血流流向恢复正常：右房⁃右室⁃肺动脉⁃肺静脉⁃左房⁃左室，部分NVM可能继发于先天性心脏病，去除原发因素后NVM好转。（2）正常的肌小梁形成过程中有心内膜分泌的神经调节蛋白生长因子及血管生长因子（如血管内皮生长因子和血管生成素⁃1）参与其中[4]，介入和外科术后是否重启了这一内分泌调节有待进一步研究。（3）不同的超声科医生技术水平差异，部分患儿在术前的多次心脏彩超结果中，N∕C差异较大，其中1例患儿介入手术前行6次心脏彩超检查，其结果中N∕C值分别为 1.32、1.67、2.00、1.78、1.65、1.80；可能做过手术的患儿在复查心脏彩超时，超声科医生更关注先天性心脏病纠正情况，对NVM的观察有所忽视，也可能造成术后仍有NVM患儿的例数减少。本次研究样本量过少，手术治疗是否对NVM的治愈有确切的疗效，需进一步多中心、大样本的研究支持。

本组患儿有先天性心脏病家族史，未发现有NVM家族史，与文献[5⁃7]报道的12％～50％的家族遗传史不符，可能原因：患儿家属大多未完善心脏彩超检查了解有无NVM，可能有较多无临床症状的NVM患儿家属未被发现；样本量小，未发现有NVM家族史的患儿。

正常胚胎心室于妊娠5～8周时心肌发生正常的“致密化”过程。原始心肌（非致密化的心肌）由大量肌束相互交织成网，其间存在很深的与心室腔相通的血窦，较大小梁间隙压缩为毛细血管，形成冠状动脉，其余小梁网间隙变平或消失。若在此期由于心肌炎症等因素引起心肌致密化过程停滞，则心肌形态异常，心内膜下原始的心肌持续存在，解剖学上表现为心室内数目众多且异常粗大的肌小梁和深陷的小梁间隐窝[8]。NVM组织学特点：不同程度的心内膜下纤维化、纤维弹性组织变性、心肌纤维化、心肌结构破坏、心肌肥大、心肌瘢痕和炎症现象[9]。

NVM以左室最多见的原因分析：心肌致密化过程是从心外膜到心内膜、从心底到心尖、从右室到左室。故NVM常见于左室心尖、心内膜面，右室或双室NVM往往较左室NVM程度更重。

心功能不全：主要因为非致密化的心肌收缩力不足和心内膜下血流灌注，影响心脏收缩，粗大肌小梁顺应性较正常心肌差及部分非致密化的心肌纤维化，影响心肌的舒张，从而影响心功能。另外各种先天性心脏病引起心脏的血流动力学改变，超过心脏承受能力，也会继发心功能不全。

心电图异常改变的电生理机制尚不明确，考虑可能原因：非致密化心肌的粗大肌小梁及间隙不保持胚胎时原始心肌的供血状态，导致心肌慢性缺血，出现ST⁃T改变等；心肌缺血纤维化形成瘢痕，出现异常起搏点；心肌缺血引起电传导延迟，而诱发潜伏的异位心律失常出现室早、房早等；传导通路上有非致密化的心肌，心肌细胞间不规则连接，与正常心肌细胞间的紧密连接不同，进而影响心电的传导；另外，若传导通路上的有瘢痕组织，也会导致传导异常，出现传导阻滞、预激综合征等[10⁃11]。

本次研究所有患儿均无血栓形成和器官栓塞，成人血栓形成和栓塞发生率高，为21.0％～37.5％[12]，儿童血栓形成和栓塞发生率较低[13]。试分析原因如下：除心房颤动和深陷的隐窝引起心腔内血流缓慢、易形成湍流等易引起血栓形成的因素外，成人更多见高血脂、动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、血液黏滞度增高、有抽烟喝酒等不良习惯，更易发生血栓栓塞。

NVM预后差，发病愈早、N∕C值愈大、非致密化的心肌范围愈大、合并的心血管系统内外疾病愈重、心功能愈差、心律失常愈严重，预后愈差，但部分患儿可成人后发病或终生不表现出临床症状。本研究随访时间尚短，死亡和放弃治疗的患儿均合并功能性单心室等严重先天性心脏病。对有临床表现的患儿，予抗心力衰竭、抗心律失常及抗凝药物等对症治疗有助于改善症状，可同时行介入或手术治疗先天性心脏病，心脏移植仍是目前彻底治疗NVM的手段，但可以期待在未来通过干细胞移植等新手段治疗NVM。

同介入组和外科组比较，药物组心脏彩超随访率低，考虑可能原因：介入组和外科组患儿多数能遵医嘱定期随访心脏彩超了解手术效果和恢复情况，而药物组患儿多数是因为肺炎、心功能不全等症状明显后再次就诊、复查心脏彩超，随访率相对较低。