G⁃CSF治疗二巯丙磺钠驱铜致肝豆状核变性患者粒细胞缺乏症疗效研究*

童广安，朱玉龙，朱 凌，石永光，高伟明，严 彦，胡文彬（安徽中医药大学神经病学研究所附属医院，安徽合肥230061）

肝豆状核变性（HLD）是一种常染色体隐性遗传性疾病，是临床上极少数可以治疗的神经遗传病之一，致病基因位于13q14.3，编码一种含1 411个氨基酸的蛋白质，属P型腺苷三磷酸（ATP）酶家族中的ATP7B基因[1]。过量的铜离子在肝脏内蓄积造成肝细胞损伤直至坏死，当肝脏内蓄积的铜离子达到饱和状态时铜离子往往释放入血液，经血液循环沉积在脑、肾、角膜等肝外组织器官并蓄积致病，出现相应的各种临床症状[2]。在中国及亚洲其他国家发病率相对较高[3]。中国流行病学调查研究表明，HLD发病率为1.96∕10万，患病率为5.87∕10 万[4⁃5]。静脉使用铜离子络合剂二巯丙磺钠（DMPS）驱铜治疗是 HLD的主要治疗方法之一[6]。DMPS治疗最严重的不良反应是粒细胞缺乏症，一旦发生感染，病死率较高。针对粒细胞缺乏症，最有效的治疗方法是使用粒细胞集落刺激因子（G⁃CSF）[7]。本研究回顾性分析G⁃CSF治疗31例HLD患者DMPS驱铜过程中继发粒细胞缺乏症的疗效和结果，其目的是提高针对DMPS导致粒细胞缺乏症的抢救水平，改善患者的预后，并指导和优化治疗方案的选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2006年1月至2017年1月本院收治确诊的由于使用DMPS引发粒细胞缺乏症HLD患者共计31例，收集其临床诊治资料。所有患者均符合HLD的诊断标准[6]。粒细胞缺乏症的诊断标准为血中性粒细胞小于0.5×109L⁃1，排除由于血液系统疾病、脾功能亢进或其他药物所致粒细胞缺乏症。31例患者中女17例，男14例；年龄 6～43岁，平均（18.6±10.7）岁。27例患者于DMPS治疗4周内出现粒细胞缺乏，余4例于DMPS治疗4.0～9.5周出现粒细胞缺乏，继发于DMPS过敏（表现为皮疹、皮肤瘙痒、发热等）22例，其中17例（77.27％）患者DMPS脱敏成功后继续DMPS驱铜治疗后1.0～3.5周出现粒细胞缺乏。19例（61.30％）患者粒细胞缺乏合并感染且体温大于38.0℃。12例（38.70％）患者进行了骨髓穿刺细胞学检查，除3例骨髓增生极度低外，其他均提示骨髓增生尚可或活跃。

1.2 方法

1.2.1 分组治疗 按照粒细胞缺乏的程度将患者分为A、B组。A组：重度粒细胞缺乏，血中性粒细胞计数小于或等于 0.1×109L⁃1，共计 7 例（22.58％）；B 组：轻、中度粒细胞缺乏，血中性粒细胞计数（0.1～0.5）×109L⁃1，共计24例（77.42％）。31例粒细胞缺乏HLD患者均应用G⁃CSF治疗（齐鲁制药有限公司生产，批号：20100213）。A 组应用 G⁃CSF 治疗剂量为 300～600 μg∕d，B 组为150～300 μg∕d。

1.2.2 观察指标 记录2组粒细胞计数，对2组体温恢复正常时间、粒细胞恢复正常时间、G⁃CSF治疗持续时间进行对比分析。

1.3 统计学处理 采用SPSS14.0统计软件进行数据分析。计量资料以表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 G⁃CSF治疗效果 31例患者粒细胞恢复正常的平均时间为（6.8±3.3）d。体温恢复正常的平均时间为（5.6±2.7）d。

2.2 2组中性粒细胞计数、体温恢复正常时间、粒细胞恢复正常时间比较 A组患者中性粒细胞计数多于B组，体温恢复正常时间及中性粒细胞计数恢复正常时间均长于B组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 2组患者中性粒细胞计数、体温恢复正常时间、粒细胞恢复正常时间比较（±s）

表1 2组患者中性粒细胞计数、体温恢复正常时间、粒细胞恢复正常时间比较（±s）

注：与B组比较，aP＜0.05

组别A组B组粒细胞恢复正常时间（d）6.9±2.3a 3.7±1.9 n 7 2 4中性粒细胞计数（×109L-1）0.05±0.03 0.42±0.15体温恢复正常时间（d）5.7±2.5a 2.9±1.6

2.3 2组G⁃CSF治疗持续时间比较 为使中性粒细胞恢复正常，G⁃CSF 治疗持续时间3～13 d，平均（6.9±3.1）d。A 组为（8.3±2.6）d，B 组为（7.8±3.4）d，2组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 预后 1例患者因多种原因放弃治疗自动出院，1例患者因其他并发症死亡，其余29例患者均病情缓解，之后给予了青霉胺、二巯丁二酸钠（DMSA）、锌剂或乙二胺四乙酸（EDTA）等治疗。

3 讨 论

DMPS诱导的粒细胞缺乏症大多数继发于DMPS过敏后或DMPS脱敏成功继续治疗后[7]。虽然发生率较低，但容易继发严重感染等并发症，一旦发生，需积极予以治疗，尤其DMPS过敏后继续治疗者，属于高危人群，临床医生应重视。治疗粒细胞缺乏症最有效的手段是应用 G⁃CSF[7]。

3.1 G⁃CSF的作用机制、治疗剂量及疗效 G⁃CSF是利用基因工程技术合成的多肽类生长因子，含有174个氨基酸，相对分子质量约为20×103[8]。G⁃CSF基因全长2.5 kb，包括5个外显子和4个内含子。G⁃CSF可以促进中性粒细胞成熟，并从骨髓释放进入外周血，延长其生命周期，增强其效能[9]。目前，临床上广泛应用于多种病因导致的粒细胞缺乏。对于DMPS所致的粒细胞缺乏症，G⁃CSF可以明显改善预后，减少粒细胞缺乏的恢复时间，为后续治疗提供了可能。

G⁃CSF的疗效与粒细胞缺乏的严重程度有关，粒细胞缺乏程度越重，G⁃CSF治疗效果越差。中性粒细胞计数小于0.1×109L-1是目前公认的预后不佳的因素之一[10]。严重的粒细胞缺乏症会激起体内的负反馈调节机制进行调节，由于患者体内自身G⁃CSF水平已较正常水平增高，所以 G⁃CSF 疗效不佳[11⁃12]。而增加 G⁃CSF 的单次使用剂量可获得明显疗效。尤其在中性粒细胞计数小于 0.1×109L⁃1同时有症状者中，需要 G⁃CSF 剂量达每天300～400 μg方能达到满意效果，对严重粒细胞缺乏症患者使用更大的剂量才能使疗效满意[12]。本研究发现，A组患者G⁃CSF的使用剂量明显较B组患者高，虽然统计其中性粒细胞恢复正常时间较B组延长，但均获得满意的效果。

G⁃CSF治疗后可出现外周血中性粒细胞计数一过性增高，一般在48 h内发生，随后又呈下降趋势，可能是由于G⁃CSF促进骨髓中已有的分化尚未成熟的中性粒细胞成熟并释放入外周血所致。治疗后1周左右，外周血中性粒细胞计数才能恢复正常，骨髓中性粒细胞分化、增殖、释放功能基本恢复，并且不再反弹，但具体机制尚不明确。与本研究观察者中G⁃CSF的平均应用时间符合。虽然本研究2组之间中性粒细胞缺乏程度不同，G⁃CSF使用量不同，但至中性粒细胞恢复正常时2组G⁃CSF的持续用药时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

对于DMPS导致的中性粒细胞缺乏，目前没有研究比较不同使用剂量的G⁃CSF疗效，G⁃CSF的用量、用法取决于病情、临床经验。本研究中，G⁃CSF的每天使用剂量并不一致，剂量范围为150～600 μg，约50％以上观察者每天使用剂量为300 μg，经过临床调整，反复观察、比较疗效、不良反应及患者的经济承受力，每天300 μg的G⁃CSF使用剂量最得临床推荐，但仍需进一步观察及深入研究。

G⁃CSF的疗效不仅取决于中性粒细胞缺乏的严重程度及中性粒细胞计数，往往与骨髓的增生状况有关。YANG等[13]对33例中性粒细胞缺乏症患者进行回顾性分析发现，即使中性粒细胞计数及G⁃CSF治疗剂量无差异，但骨髓增生活跃的中性粒细胞缺乏症者，其经治疗后恢复正常的时间明显短于骨髓增生不良者。本研究中，中性粒细胞重度缺乏患者均对G⁃CSF治疗的作用反映良好，与多数患者骨髓处于增生尚可或活跃而不是增生有关。

ANDRÈS等[14]统计发现，接受 G⁃CSF 治疗的患者中约1∕3出现不良反应。主要有类似感冒样症状、发热及注射部位疼痛、红肿硬结，一般症状都比较轻微，无须特别处理。

3.2 针对HLD的治疗 DMPS导致的粒细胞缺乏症一旦发生，需立即停用，视病情情况经验性选择广谱抗生素治疗。由于金属络合剂巯基化合物之间存在交叉反应，一旦应用DMPS出现粒细胞缺乏，应慎用其他巯基化合物，如DMSA、EDTA等，使用时建议至少每周检测1次血常规，以减少及预防再次发生粒细胞缺乏的风险，有利于采取有效治疗措施，及早发现、及时治疗。