药师利用诺氏评估量表会诊药物不良反应病例分析

牟 萍，廖常彬，徐蜀远，黄春美（自贡第三人民医院临床药学室，四川 643020）

随着临床药学深入发展，临床药师参与疑难病案会诊并鉴别疾病与药物相关性已成为药师工作重要内容之一。药师利用诺氏（Naranjo′s）评估量表鉴别诊断疾病与药物不良反应（ADR）是否相关，即客观又简便。ADR诺氏评估量表为加拿大药物学家NARANJO等提出，根据事先设置既定分值10个以ADR相关的医学问题构成，评价和确定药物使用与ADR之间的相关程度［1］。诺氏评估量是ADR研究的有效工具，对评估和确定药物使用与ADR之间的因果关系具有重要作用。本院临床药师利用诺氏评估量表对疑难病案会诊，为临床诊疗提供了有利的依据，对患者疾病治疗起到了积极的临床作用，现甄选出4个典型案例进行讨论分析，并报道如下。

1 临床资料

1.1 病例1 患者，男，65岁，诊断为肾病综合征，高血压3级极高危，慢性肾衰竭氮质血症期，给予醋酸泼尼松片60 mg（每天1次）口服、酒石酸美托洛尔片25 mg（每天2次）口服、苯磺酸氨氯地平5 mg（每12小时1次）口服，降血压及尿蛋白。20 d复查肝功能，测定血清直接胆红素（DBil）4.7 μmol∕L、血清谷丙转氨酶（ALT）296 U∕L，血清谷草转氨酶（AST）77 U∕L、血清总蛋白（TP）52 g∕L、血清清蛋白（ALB）37.2 g∕L、血清总胆红素（TBil）11.6 μmol∕L、γ⁃谷酰胺基转移酶（GGT）180 U∕L、碱性磷酸酶（ALP）137 U∕L。患者甲、乙、丙型肝炎标记物阴性，服药前肝功能正常，给予停用醋酸泼尼松片改用甲强龙片48 mg（每天1次）口服，加用保肝药物异甘草酸镁100 mg+0.9％氯化钠（NaCl）溶液100 mL（每天1次）静脉滴注、还原性谷胱甘肽针1.8 g+5％葡萄糖溶液500 mL（每天1次）静脉滴注11 d后复查肝功能，结果显示 DBil 4.2 μmol∕L、ALT 98 U∕L、AST 47 U∕L、TP 55.8 g∕L、ALB 32.4 g∕L、TBil 15.3 μmol∕L、GGT 158 U∕L、ALP 168 U∕L，好转后出院，院外继续服用美托洛尔、氨氯地平片。20 d后患者因发热、食欲减退、乏力再次入院，复查肝功能：DBil 4.8 μmol∕L、ALT 289 U∕L、AST 183 U∕L、TP 46.3 g∕L，ALB 19.2 g∕L、TBil 18.2 μmol∕L、GGT 790 U∕L，ALP127 U∕L。请临床药师会诊，考虑可能与药物美托洛尔、氨氯地平相关，给予停用该2种药物，给予保肝药物：还原性谷胱甘肽针1.8g+0.9％NaCl溶液250 mL（每天1次）静脉滴注及异甘草酸镁针100 mg+0.9％NaCl溶液100 mL（每天1次）静脉滴注。2周后患者复查肝功能：ALT 42 U∕L、AST 59 U∕L、TP 61.4 g∕L、ALB23.9g∕L、GGT117U∕L、LDH491U∕L、DBil2.7 μmol∕L、TBil 5.7 μmol∕L，患者肝功能逐渐好转出院。

1.2 病例2 患者，男，17岁，腹痛（以下腹部及大腿根部为主），无放射痛、压痛、反跳痛，入院诊断为腹痛待诊，生命体征正常，血常规白细胞（WBC）13.6×109L⁃1，余正常，肝肾功能正常。先后给予头孢替安、头孢哌酮他唑巴坦针抗感染，泮托拉唑针抑酸护胃等治疗。3 d后辅助检查提示凝血功能障碍，凝血酶原时间（PT）＞150 s，凝血活酶时间（APPT）65 s，凝血酶时间测定（TT）20 s，国际标准化比值（INR）1.45，D⁃二聚体 0.64 mg∕L，纤维蛋白原（FIB）正常，大便隐血试验（OB）阳性，小便常规示大量红细胞。腹部CT示肠系膜后有血肿。查体：口腔黏膜有出血，腹部轻压痛，无反跳痛、放射痛，余无特殊，既往体健，否认其他疾病，免疫检查均为阴性。3 d前患者中耳炎，口服左氧氟沙星片及三黄片。请临床药师会诊患者凝血障碍的原因及下一步的治疗方案，根据患者腹痛待诊入院，因血象较高，考虑感染的可能性大，给予头孢类药物抗感染治疗。患者出现凝血功能异常，患者既往体健，无其他疾病因素，临床药师会诊考虑可能与药物相关。在所用药物中根据药品说明书考虑头孢替安钠针和头孢哌酮他唑巴坦的可能性大，停用2种可疑药物，给予卡络磺钠针、维生素K1针止血，输注新鲜血浆、补液等对症处理。患者3 d后凝血功能恢复正常，7 d后大便OB及小便常规阴性。患者好转出院。

1.3 病例3 患者，男，62岁，因全身浮肿5 d（以四肢与脸部为主）入院，尿量每天1 000 mL，既往史：5年多前确诊为帕金森病，长期服用美多芭（多巴丝肼片）0.062 5粒每天2次、苯海索1 mg每天2次，症状可控制；1年多前因头昏确诊为良性发作性位置性眩晕、颈椎病、椎基底动脉供血不足、频发室性早搏、帕金森病、焦虑状态、肝功能异常，入院治疗后好转；9个月前确诊为前列腺增生症，口服前列腺增生药物，并继续抗焦虑症治疗。20 d前因美多芭治疗效果不佳，改为金刚烷胺，并继续服用氯硝西泮、舍曲林、金刚烷胺、美西律、吡贝地尔，15 d后出现全身浮肿，以四肢及脸部为主。查体：双上肢可见水肿，以手背高度水肿为主，双下肢重度凹陷性水肿，脸部浮肿，四肢肌力正常，肌张力呈齿轮样增高以左侧为甚，大便便秘，余未见异常。辅助检查：甲状腺功能五项，甲状腺素180.20 nmol∕L，其余四项值均正常，肝、肾、心功能未见异常，免疫检查均为阴性，生命体征正常。入院后给予速尿针（呋塞米注射液）40 mg静脉注射利尿，改善微循环等对症处理，病情好转，同时请临床药师会诊，鉴别水肿是否与药物相关。药师根据患者用药史及疾病情况，患者水肿以外周性水肿为主，在排除疾病因素，考虑药物因素可能性大，其中舍曲林及金刚烷胺的可能性大，并建议暂停该2种药物。患者暂停可疑药物并对症处理后好转出院。

1.4 病例4 患者，男，68岁，因肾绞痛伴肾积水入院，诊断为双侧输尿管结石伴积水。辅助检查：尿常规，隐血（++），WBC（++++），余未见异常。血常规提示：中性粒细胞比率（N％）73.7％，血红蛋白（Hb）132 g∕L。泌尿系彩色多普勒超声：左侧输尿管上段结石伴双肾积水，双肾结石；左肾血供较右肾减少；肝、肾功能未见异常，给予头孢替安1 g+0.9％NaCl溶液每12小时1次静脉滴注抗感染治疗。5 d后，给予输尿管镜下取石术并留置双J管，术后继续头孢替安钠针抗感染治疗2 d，卡络磺钠针80 mg（每天1次）静脉滴注，巴曲酶注射液1 U每天1次肌内注射，患者术后1 d后尿量逐渐减少，3 d后无尿，给予停用头孢替安，改用头孢哌酮他唑巴坦钠针抗感染治疗，复查炎性指标，未见异常。肝功能未见异常。肾功能提示：尿素 21 mmol∕L，血肌酐：354 μmol∕L，尿酸 426 μmol∕L，Hb 82 g∕L，术后引流物为红色引流物伴少许血凝块，而后红色逐渐变淡。腹部B超提示输尿管有条索影，肾积水。请临床药师会诊，是否为药物因素引起的急性肾功能损害。药师根据病情、临床辅助检查结果、药物相关知识及药物诺氏评估量表结果，得出患者急性肾功能损害考虑与药物相关性不大，考虑为术后出血引起的肾后性梗阻急性肾损害，建议重新手术解除梗阻。患者经过急诊手术，拔出双J管，去除输尿管血凝块，重新安置引流管。患者术后尿量逐渐恢复正常，肾功能15 d后恢复正常。

2 讨 论

2.1 病例1分析 氨氯地平联合美托洛尔是用于治疗老年性高血压药物的一线联合用药[2]。氨氯地平作为新型钙离子拮抗剂，能够通过对钙离子通道进行作用，减少血管平滑肌细胞外钙离子内流，进而增强血管张力；口服吸收效率较佳，起效慢、半衰期较长，能够平稳而持续地进行降压，临床应用方便，具有良好的服药依从性及耐受性，不会影响到房室传导机制与心脏收缩力等；说明书上常见的ADR未见有肝功能异常，仅有乏力药物热等报道，在上市后有报道黄疸[3]598及转氨酶升高的报道[4]。美托洛尔为β受体阻滞剂，通过β受体进行阻滞，减缓心率，减少心排血量，对心肌收缩进行有效抑制；降低交感神经系统的兴奋性及减少外周的交感神经张力；对肾素的释放进行有效抑制，以降低肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统（RAAS）的作用，与钙通道拮抗剂（CCB）类药物联用可产生协同作用[5]，有效增强降压效果，不良反应为转氨酶升高及肝炎，二药合用虽有协同作用减少肾素影响，但可能会增加肝脏代谢负担，发生肝脏方面的ADR可能性增大。本例患者诊断为原发性肾病综合征，高血压3级极高危，慢性肾衰竭氮质血症期，给予激素免疫抑制治疗，美托洛尔联合氨氯地平降压，无其他肝脏疾病因素，出现肝功能受损，保肝药物治疗后好转出院，但未停用可疑药物，致再次因发热、食欲减退、乏力入院查肝功能损害，并请临床药师会诊，鉴于对于药物性肝功能损害病理切片鉴别的可能性小，药师通过诺氏评估量表评分为9分（表1）。总分5～8分为药物与ADR很可能有关，即具有客观证据或定量检测结果支持；总分1～4分为药物与ADR可能相关，既属于但又不能够被充分证实，又不能被充分否定的情况；总分小于或等于0分为药物可疑，即属于偶然的或基本无关联。总分大于或等于9分，表明该药物与ADR的因果关系为肯定的，即具体客观证据及定量检测数据证实。本例患者评分为9分，由此说明患者肝功能受损与药物相关。引起药物性肝损害的原因可能与患者老龄、多种基础疾病因素、多药物联合使用、低蛋白血症、肾功能不全，对药物代谢及排泄存在异常相关。因此，停用可疑药物，对症处理，患者痊愈出院。临床在面对患者多种疾病及多药物联合使用时应注意相关药物的减量，并加强肝、肾功能等监测，尽量避免严重ADR。

表1 病例1诺氏评估量表评分

2.2 病例2分析 头孢替安钠针和头孢哌酮他唑巴坦钠ADR均有出现维生素K缺乏症引起的低凝血酶原血症、出血倾向等。其中头孢哌酮分子中3位侧链为甲噻四唑基团，可引起依赖性凝血功能障碍和血小板功能障碍导致出血，头孢哌酮对外周血中血小板或骨髓早期巨核细胞有直接破坏作用，并通过胆汁排泄增加对肠道主要合成维生素的菌群抑制明显，干扰维生素K依赖性凝血因子的生成，导致低凝血酶原血症，用药3 d后可出现。药师会诊通过诺氏评估量表打分，分值达7分，为很可能有关，即具有客观证据或定量检测结果支持，提示患者消化道及泌尿系统出血及凝血功能异常与药物相关。该病例在使用头孢类药物后同时出现血尿、低凝血酶原症、消化道出血，在排除其他疾病因素后，考虑为药物因素临床报道比较罕见，临床药师利用诺氏评估量表得出与药物相关性大的结论，为临床疾病的诊断和治疗提供了可靠依据。

2.3 病例3分析 金刚烷胺抗帕金森病机制主要是促进纹状体多巴胺的合成和释放，减少神经细胞对多巴胺的再摄取，并有抗乙酰胆碱作用，从而改善帕金森病患者的症状。其常见的不良反应对心血管系统、神经及精神系统、胃肠道系统均有影响，其中表现有外周性水肿及踝部水肿，但引起严重的外周性水肿比较少见。其作用机制不明确，可能与其影响机体中的多巴胺和儿茶酚胺相关[3]1257。舍曲林为选择性 5⁃羟色胺（5⁃HT）再摄取抑制药（SSRI），主要是抑制缝际区5⁃HT神经放电，由此增强蓝斑区活动，形成突触后膜β受体与突触前膜α2受体的低敏感化，通过抑制5⁃HT的再摄取，增加突触间隙5⁃HT的含量而发挥抗抑郁的作用，不良反应有神经及精神系统、消化系统、代谢∕内分泌等方面的反应，其中有血管性水肿、面部水肿的不良反应[6]。该病例通过诺氏评估量表打分9分，表明该药物与ADR的因果关系为肯定的，即具体客观证据及定量检测数据证实。患者在排除其他疾病因素后考虑外周性水肿与药物相关性大，患者基础疾病多，服药种类多，服药时间长，在停用美多芭后改用金刚烷胺，并联合舍曲林治疗，此联合可能会叠加ADR，加重外周性水肿的风险，另外舍曲林为SSRI药物，对人体的脑⁃肠轴神经反应影响明显，进而影响患者消化系统水盐代谢[7]。舍曲林、美多芭、金刚烷胺、安坦（苯海索）等药物的联合使用，因其对人体5⁃HT、多巴胺、儿茶酚胺等均有影响，药物相互作用的叠加因素，更易出现严重的ADR，临床用药应加强监测，尽量减少用药的种类，从而避免严重的ADR。

2.4 病例4分析 头孢替安钠为半合成二代头孢菌素，是一类抗菌谱较为广泛的抗生素之一，临床主要用于预防手术后的感染、泌尿系的感染等，对G⁃杆菌和G+球菌具有较强的杀菌作用，在体内无积蓄，主要以原形经肾排泄，其次为胆汁排泄，其肾脏不良反应偶有血肌酐和尿素氮升高、一过性血尿的报道，急性肾损害报道罕见，并且出现肾损害多与老龄、肝肾功能减退、肾血灌流不足等因素相关。可能药物剂量对个体差异影响大，药效阈值变窄造成药物积蓄相关，肾损害多以肾小管损害、隐性血尿多见，少见特异质体质患者引起的肾小球病变。该例患者在手术后出现急性肾损害以大量血尿、血肌酐进行性升高为主要表现，并伴急性失血性贫血。临床药师根据患者病情、辅助检查结果、影像学，考虑为手术后出血引起的可能性大，加上患者术后使用立止血针（注射用血凝酶）止血，该药主要作用于血管破损部位，使血小板聚集形成血栓而止血，在泌尿道大剂量使用更易造成出血部位血凝块的形成，因此该患者考虑为术后出血引起肾后性梗阻引起的可能性大。通过诺氏评估量表评分为2分，表示既属于但又不能够被充分证实，又不能被充分否定的情况，因此主要考虑患者疾病因素引起。医生采纳药师意见后给予了二次手术，解除梗阻，患者肾功能逐渐恢复。该病例提示临床药师既要掌握药物药代动力学∕药效、药理知识及ADR等药学知识，还要熟悉患者各种临床辅助检查及影像学知识，更需要有较强的临床思维能力。

综上所述，临床药师参与疑难病案会诊及用药分析，通过以上4个案例，利用诺氏评估量表，结合药学知识，临床思维能力及循证医学原则，根据患者疾病及用药进行了分析，对患者临床症状与药物是否相关，作出鉴别性分析，在鉴别疾病及症状是否与使用药物相关提供有力依据，其会诊结果对指导疾病治疗起到了积极作用；诺氏评估量表对确定药物使用和ADR因果关系具有重要作用；对疾病临床症状与药物是否相关的评价简单直观，易判断，评价结果科学，值得临床推广。同时通过会诊也提示临床药师在掌握药学知识的同时还必须熟悉疾病知识和治疗原则，从而丰富药学思维、临床药学思维和临床治疗思维，最终提高服务于临床的能力。