利伐沙班预防老年股骨粗隆间骨折术后下肢深静脉血栓的研究*

吴佳俊 王秀会 胥正锋 易存国 高峰*

随着社会老龄化日益严重，老年股骨粗隆间骨折也日益增多。保守治疗易导致肺炎、褥疮、骨折畸形愈合、骨质疏松加重、患肢功能障碍等并发症。因而，目前均倾向于手术治疗，术后允许患者在短时间内下床活动，可显著降低肢体病残率和病死率[1,2]。老年患者外伤后机体处于高凝状态，同时长时间卧床导致血流速度减慢，再加上老年人血管内皮病理改变易于出现下肢深静脉血栓 (deepvenousthrombosis,DVT)形成。下肢深静脉血栓是股骨粗隆间骨折术后的严重并发症之一,易导致肢体残疾；如血栓脱落，可以导致肺栓塞危及患者生命。因此，老年股骨粗隆间骨折围手术期需积极预防下肢深静脉血栓的发生[3]。既往常用的抗凝方法是低分子肝素术后定期皮下给药，经大量临床实践证明结果可靠。缺点是需反复皮下给药，应用不方便；患者围手术期同样存在出血的风险。利伐沙班是目前新一代口服抗凝药物，已经常规应用于关节置换术后下肢深静脉血栓的预防[4]。本研究以依诺肝素为对照，回顾性分析自2013年1月至2015年12月诊治162例股骨粗隆间骨折的临床资料，研究口服利伐沙班预防老年股骨粗隆间骨折围手术期下肢深静脉血栓的疗效与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

本研究为回顾性研究。2013年1月至2015年12月，在本院创伤骨科因股骨粗隆间骨折入院的患者共195例。患者入院后，予以完善相关术前检查，所有病人行双下肢血管彩色多普勒超声检查。排除手术禁忌症后，由同一组创伤骨科医师在全麻下予以闭合复位股骨近端防旋髓内钉（proximal femoralnailantirotation，PFNA）内固定术治疗。排除标准：年龄＜60岁；下肢多发骨折；对依诺肝素和利伐沙班有过敏史；有出血倾向，凝血指标检测异常；保守治疗；已存在下肢深静脉血栓 (DVT)者；按照治疗方法的不同，分为两个组，分别使用相应的药物进行治疗：利伐沙班组（拜耳公司），10mg/次，1次/天；依诺肝素 (赛诺菲公司)，4000IU，皮下注射，1次/天。两组均自手术前2天开始应用，持续用药5周。术后第7天检查D-D二聚体及各项出凝血指标。患者出院前复查双下肢血管彩超。出院后继续门诊随诊，复查双下肢彩超，观察并发症发生情况，至术后6个月。根据排除标准，共入选162例患者。其中，男69例（42.6%），女93例（57.4%）。年龄60～91岁，平均年龄为（74.3±8.6）岁。利伐沙班组 82例，男 34例（41.5%），女48例（58.5%），年龄60～90岁，平均年龄为（73.6±9.8）岁。依诺肝素组80例：男35例（43.8%），女45例（56.2%），年龄60～91岁，平均年龄为（75.0±7.2）岁。两组术前一般资料对比，差异无统计学意义（＞0.05）。

1.2 疗效观察与检测指标

观察两组病例患者下肢深静脉血栓发生例数、术中出血量、总失血量、D-D二聚体、术后出凝血指标及其他不良反应。

术中失血量计算方法：纱布吸血量+（吸引瓶中液体量－冲洗量）。总失血量按照文献报道方法进行计算。按照Gross方程，根据术前、术后红细胞压积（hematocrit，Hct）变化，计算总失血量。计算公式：总失血量=术前血容量（patientbloodvolume，PBV）×2×（术前 Hct-术后 Hct）/（术前 Hct+术后 Hct）。其中 PBV=k1×身高（m）3+k2×体重（kg）+k3。男性 k1=0.3669、k2=0.0322、k3=0.6041，女性k1=0.3561、k2=0.0331、k3=0.1833[5-7]。术后1周时检测出D-D二聚体及凝血指标，比较两组指标差异。观察两组病例下肢深静脉血栓发生情况。下肢静脉血栓（DVT）诊断标准：下肢出现明显肿胀，广泛性浅静脉怒张，皮温升高，小腿肌肉挤压疼痛时，予以常规双下肢血管超声多普勒检查。以超声检查结果作为下肢深静脉血栓的诊断标准。计算术后6个月内下肢深静脉血栓发生例数。观察术后5周内有无出血性事件发生，包括：致死性出血；重要器官出血（颅内、脊髓内）；伤口出血，形成需要再次手术处理的大血肿；切口小血肿（可保守治疗）、皮肤大片瘀斑、牙龈出血、肉眼血尿等。

1.3 统计学处理

采用SPSS13.0统计学软件进行统计学处理，计量资料用以平均值±标准差表示，组间比较用两样本均数 检验，两组间DVT发生率、出血事件发生率用卡方检验，以＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 参与者分析

162例老年股骨粗隆间骨折患者，按治疗方法不同分为2组。利伐沙班组82例，依诺肝素组80例，依诺肝素组与利伐沙班组在性别、年龄、体重指数等方面比较，差异均无显著性意义（＞0.05），见表1。术后回访6个月。所有患者均得到全程回访，无脱落。

表1 两组病例术前一般情况比较

2.2 DVT发生率

术后 6个月内，利伐沙班组发生下肢静脉血栓 7例（8.53%），依诺肝素组发生下肢静脉血栓6例（7.5%）。两组DVT发生率，差异无统计学意义（＞0.05）。

2.3 术中出血量

利伐沙班组术中出血量为（150.64±20.35）mL，依诺肝素组术中出血量为（147.36±25.83）mL。依诺肝素组术中出血量低于利伐沙班组。两组术中出血量比较，差异无统计学意义（＞0.05），见表 2。

表2 两组病例术中出血量及围手术期总出血量比较

2.4 围手术期总出血量

利伐沙班组围手术期总出血量为（478.36±72.52）mL，依诺肝素组围手术期总出血量为（500.27±81.69）mL。依诺肝素组较利伐沙班组略多，但差异无统计学意义（＞0.05），见表2。

2.5 D-D二聚体及凝血功能影响

术后1周，两组患者D-D二聚体、血小板（PLT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）值等凝血指标差异无统计学意义（＞0.05），见表 3。

表3 两组病例术后D-D二聚体及出凝血指标比较

2.6 术后出血事件

本研究中两组均未见致死性出血性事件，也未出现重要器官出血（颅内、脊髓内）。依诺肝素组出现3例切口小血肿，2例皮下出血；利伐沙班组出现2例切口小血肿，2例皮下出血，均经伤口加压包扎、局部热敷理疗好转。依诺肝素组出现上消化道出血1例，肉眼血尿2例；利伐沙班组出现2例上消化道出血，肉眼血尿1例，均经暂停用药一周，保守治疗好转。两组出血性事件发生率，差异无统计学意义（＞0.05），见表 4。

表4 两组病例出血事件比较

3 讨论

股骨粗隆间骨折是最常见的老年髋部骨折，临床工作中常见，尤其多见于65岁以上的老年人。由于保守治疗死亡率高，并发症多，现在手术治疗已成为治疗股骨粗隆间骨折的主要治疗方法[2,8,9]。老年股骨粗隆间骨折大多同时合并多种基础疾病，如糖尿病、高血压、肥胖、下肢深静脉慢性瓣膜功能不全等。Virchow认为，此类患者具备促进静脉血栓形成的三大危险因素：静脉损伤、静脉血流停滞和血液高凝状态。在这三种因素的协同作用下，该类患者下肢深静脉血栓发生率升高，很容易发生术后下肢深静脉血栓[10]。

Wakefiel等报道，美国每年发生 DVT病例大约90万例，深静脉血栓直接致死病例约30万人[11,12]。国外已经有许多文献统计了股骨粗隆间骨折术后DVT发生率。Gibson等研究报道，髋部骨折术后DVT的发生率为40%左右[13,14]；国内报道，股骨粗隆间骨折术后DVT发生率大约为15%[15]。由于下肢深静脉血栓发生率较高，后果严重，已经对患者生命形成严重威胁，因此，必须积极预防股骨粗隆间骨折术后DVT的形成，降低其发病率和致死率。尽管DVT的预防措施众多（药物措施、物理措施），其效果并不能令人满意。

依诺肝素是低分子量肝素，主要通过对抗Xa及抗IIa因子活性达到抗凝的药物作用，目前临床上常规应用依诺肝素4000U皮下注射，每天一次，预防老年髋部骨折术后并发下肢深静脉血栓。相比其他抗凝药（普通肝素、维生素K、华法林），依诺肝素具备以下明显优点：安全性高，可根据体重给药，不需频繁检测凝血指标；抗凝血因子Xa作用强，对凝血酶及其他凝血因子影响较小；半衰期长，每天给药1次即可；副作用少，由抗凝导致的器官内出血少见。但其缺点也随着广泛应用而被发现：肝素引起的血小板减少症；注射部位易出现皮下血肿；老年肾功能不全患者需要调整计量；依诺肝素需每天皮下注射，用药途径不方便，患者不易长期接受，故临床使用存在一定的局限性[15-17]。

利伐沙班是一种高选择性、直接抑制凝血因子Xa的抗凝药物。它能同时阻断凝血的内源性和外源性途径，并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未证明其对于血小板有影响。作为一个相对较新的抗凝药物，其优点包括：抗凝作用发挥迅速；作用时间长；生物利用度高；无药物蓄积反应，无需凝血功能检测；用药途径方便，可口服给药；肾功能影响较少。目前利伐沙班已经广泛应用于髋关节置换术后预防下肢深静脉血栓[15,17-19]。国内杨礼庆等研究了145例全髋关节置换病例，分为利伐沙班组（75例），依诺肝素组（70例），分别进行相应的抗凝治疗。两组病例的 DVT发生例数、出血倾向和术后引流量比较，差异均无统计学意义[20]。总体评价利伐沙班用于髋关节置换术后抗凝，效果优于依诺肝素，且更加安全方便。尽管利伐沙班已常规应用于髋关节置换术后DVT的发生，但它也有诸多不足：适应症目前还较为狭窄；缺乏长期的随访研究；凝血异常及肝病患者禁用；价格昂贵。其是否能安全、高效的预防股骨粗隆间骨折术后DVT的发生，这方面的研究经验仍很少。国内外学者对于依诺肝素及利伐沙班的抗凝效果及安全性也做了不少研究。龙安华等研究总结了702例老年髋部骨折病例，治疗组术后口服利伐沙班预防 DVT。利伐沙班组的 DVT发生率为3.2%，依诺肝素组为8.8%，差异具有统计学意义，利伐沙班组的预防效果更好；利伐沙班组的术中出血量显著高于依诺肝素组，但两组间术后引流量和输血量的差异均无统计学意义；利伐沙班组中3例、依诺肝素组中11例出现术后大出血，但均未发生致命性大出血，总出血事件发生率分别为4.5%、4.8%，差异无统计学意义[17]。国外Fuji等设计了临床随机对照实验，研究了92例髋部骨折手术病例。治疗组术后每日单次服用30mg的利伐沙班，对照组每日皮下注射依诺肝素 4000U/d（每日两次，一次2000U），持续治疗2周。发现在日本髋部骨折手术人群中，利伐沙班抗凝效果和安全性接近依诺肝素，两者并无明显区别[21]。在本研究中，依诺肝素组发生 DVT6例，利伐沙班组发生 DVT7例，两组病例差异无统计学意义。术中失血量、围手术期总出血量、术后1周出凝血指标、术后出血事件，两组病例差异均无统计学意义。两组病例均未出现术中、术后重要器官出血或者致死性出血。两组均未出现严重不良事件。我们的研究结果同样表明，利伐沙班预防老年患者股骨粗隆间骨折内固定术后DVT的效果和安全性与依诺肝素相当，且更为方便，与以前的研究结果基本符合。唯一的缺点是利伐沙班价格较低分子肝素昂贵，给患者增加了经济负担。

本研究的缺点是入组患者例数较少，术后随访时间较短，没有研究其远期疗效。本研究的后续工作将继续增加样本量，开展多中心研究，重点观察其远期疗效，完整评估利伐沙班预防老年患者股骨粗隆间骨折内固定术后下肢深静脉血栓的疗效及安全性。

本研究以依诺肝素为对照，分析了利伐沙班预防老年患者股骨粗隆间骨折内固定术后下肢深静脉血栓的效果和安全性。我们发现，利伐沙班可以有效预防股骨粗隆间骨折内固定术后DVT的发生，其抗凝效果与与依诺肝素相当，且不增加术后严重出血的风险；用药途径方便，从而避免注射用药给患者带来的不便与痛苦；具有良好的可行性和依从性。缺点是价格比较昂贵，患者经济压力较大。