多西他赛联合替吉奥胶囊对中晚期宫颈癌患者血清肿瘤标记物及免疫水平的影响

彭文盈 梁 实 赵玉梅

武警湖北省总队医院(武汉,430000)

宫颈癌是一种女性常见的恶性肿瘤,在我国女性中的发病率仅次于乳腺癌,严重威胁着广大女性患者的身体健康[1-2]。宫颈癌的发病较为隐匿,早期病变无明显特异性,在确诊时多数患者已进展到中晚期宫颈癌而错过了最佳的手术治疗时期[3]。目前,对于中晚期宫颈癌患者的治疗主要采用放疗和化疗,近年来以化疗为主的综合治疗措施在临床得到广泛认可[4]。有文献报道[5],以顺铂为核心的多种药物联合化疗对中晚期宫颈癌的总有效率达80%以上。本研究探讨多西他赛联合替吉奥胶囊对中晚期宫颈癌患者血清糖链抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、鳞状上癌相关抗原(SCCA)、尿激酶受体(UPAR)、内皮因子(CD105)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管内皮生长因子(VEGF)、人附睾分泌蛋白4(HE4)、胸苷激酶1(TK1)及T淋巴细胞亚群水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本院2012年1月—2017年8月收治的宫颈癌患者为研究对象。病例纳入标准：①符合《妇产科学》中有关宫颈癌的诊断标准[6],且经过病理学检查确诊;②临床分期为IIa及以上;③年龄30～70岁;④治疗前未接受过放化疗或手术治疗;⑤知情且签署知情同意书。排除标准：①宫颈转移性癌患者;②合并有其他恶性肿瘤患者;③合并有严重心肝肾等疾病患者;④妊娠哺乳期妇女。所有入选病例按随机数字表法随机分为对照组和观察组。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

①对照组给予替吉奥(山东新时代药业有限公司,规格20mg/粒,国药准字H20080802)联合顺铂(齐鲁制药有限公司,规格10mg/支,国药准字H37021358)治疗：口服替吉奥,剂量为60mg/m2,2次/d;静脉滴注顺铂,剂量为60mg/m2,1次/d;连续治疗2w为1个疗程。②观察组给予多西他赛(江苏天禾制药有限公司,规格20mg/支,国药准字H20103540)联合替吉奥和顺铂治疗：口服替吉奥,剂量为60mg/m2,2次/d;每个疗程的前3d静脉滴注顺铂,剂量为30mg/m2,1次/d;多西他赛,在每个疗程的第1d静脉滴注,剂量为60mg/m2,1次/d;2w为1个疗程。两组患者均连续治疗2个疗程。所有患者均于治疗期间给予常规止吐药及保肝治疗。

1.3 临床疗效

临床疗效分为4个等级：①完全缓解,尿频尿急、阴道出血、肛门坠胀、便血、盆腔疼痛、下肢水肿等临床症状完全缓解,肿瘤病变完全消失;②部分缓解,尿频尿急、阴道出血、肛门坠胀、便血、盆腔疼痛、下肢水肿等临床症状有所缓解,肿瘤病灶直径减小50%以上;③稳定,尿频尿急、阴道出血、肛门坠胀、便血、盆腔疼痛、下肢水肿等临床症状无明显改善,肿瘤病灶直径减小25%～50%;④进展,尿频尿急、阴道出血、肛门坠胀、便血、盆腔疼痛、下肢水肿等临床症状无改善甚至加重,有新病灶出现。总有效率＝(完全缓解例数＋部分缓解例数)/总例数×100%。

1.4 检测指标

分别于治疗前、后采集两组患者静脉血10ml,其中5ml离心分离血清,采用双抗夹心酶联免疫(ELISA)检测并比较两组治疗前后血清CA125、CEA、SCCA、UPAR、CD105、TGF-β、VEGF、HE4及TK1水平;另外5ml采用贝克曼CytoFLEX流式细胞仪,检测并比较两组治疗前后外周血CD3＋、CD4＋、CD8＋水平及CD4＋/CD8＋。

1.5 数据处理

使用SPSS19.0软件包处理数据,以率(%)表示计数资料,采用χ2检验;以均数±标准差(¯x±s)表示计量资料,采用t检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象临床资料

共纳入研究对象90例,每组45例。①对照组：年龄(56.2±10.4)岁(35～68岁),临床分期为Ⅱa期7例、Ⅱb期12例、Ⅲa期14例、Ⅲb期及以上12例;肿瘤分型为腺癌15例、腺鳞癌9例、鳞癌21例;大体分型为结节型14例、溃疡型10例、菜花型21例。②观察组,年龄(55.2±11.9)岁(33～70岁);临床分期为Ⅱa期9例、Ⅱb期11例、Ⅲa期15例、Ⅲb期及以上10例;肿瘤分型为腺癌13例、腺鳞癌10例、鳞癌22例;大体分型为结节型16例、溃疡型9例、菜花型20例。比较两组临床资料无差异(P＞0.05),具有可比性。

2.2 两组治疗后临床疗效比较

观察组的总有效率高于对照组(χ2＝8.316,P＝0.004)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.3 两组治疗前后血清CA125、CEA、SCCA水平比较

血清CA125、CEA、SCCA水平治疗前两组比较未见差异(P＞0.05);治疗后两组水平均较治疗前较低,且观察组水平变化优于对照组(P＜0.05)。见表2。

2.4 两组治疗前后 UPAR、CD105、TGF-β水平比较

血清UPAR、CD105、TGF-β水平治疗前两组无差异(P＞0.05);治疗后两组水平均较治疗前较低,且观察组比对照组更低(P＜0.05)。见表3。

表2 两组治疗前后肿瘤标记物水平比较（¯x±s）

表3 两组治疗前后相关受体及因子比较（¯x±s）

2.5 两组治疗前后血清VEGF、HE4、TK1水平比较

血清VEGF、HE4、TK1水平治疗前两组无差异(P＞0.05);治疗后两组水平均较治疗前较低,且观察组较对照组低(P＜0.05)。见表4。

2.6 两组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较

外周血 CD3＋、CD4＋、CD8＋水平及 CD4＋/CD8＋两组治疗前比较无差异(P＞0.05);治疗后,两组CD3＋、CD4＋水平及CD4＋/CD8＋较治疗前提高、CD8＋水平较治疗前降低,且观察组治疗后变化均优于对照组(P＜0.05)。见表5。

表4 两组治疗前后血清相关蛋白水平比较（¯x±s）

表5 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群水平比较（¯x±s）

3 讨论

目前,中晚期宫颈癌的标准治疗方案主要是由美国癌症研究会推荐的同步放化疗方案,放疗和铂类化疗药物同时应用能够明显减小肿瘤体积,提高患者的生存率[7]。然而,同步放化疗的毒副作用明显高于单纯放化疗[8]。顺铂是一种临床常用的抗肿瘤药物,通过特异性损伤癌细胞膜来发挥抗肿瘤的作用[9]。替吉奥胶囊是一种新型的氟尿嘧啶衍生物口服制剂,含有替加氟、奥替拉西甲、吉美嘧啶等多种药物成分,替加氟进入机体后代谢转变为氟尿嘧啶发挥抗肿瘤作用;奥替拉西甲通过选择性的作用于胃肠道内的相关酶来减轻消化道内腹泻、呕吐等毒副作用;吉美嘧啶通过竞争性的抑制二氢嘧啶脱氢酶对氟尿嘧啶的分解来提高血液和肿瘤组织中的5-氟尿嘧啶的浓度来发挥抗肿瘤作用[10-11]。多西他赛是一种新型的半合成紫杉醇类抗癌药物,通过阻断细胞微管解聚和癌细胞的重组来发挥抗肿瘤作用,还能够诱导癌细胞的凋亡[12]。本研究探讨多西他赛联合替吉奥胶囊和顺铂对中晚期宫颈癌患者血清肿瘤标记物及免疫水平的影响,以期为临床治疗中晚期宫颈癌提供一定的启发。

本研究结果显示,采用多西他赛联合替吉奥胶囊治疗的观察组中晚期宫颈癌临床疗效得到提高,可能是联合治疗具有协同增效的作用。治疗后两组患者的血清 CA125、CEA、SCCA、UPAR、CD105、TGF-β、VEGF、HE4、TK1水平均较治疗前降低,且观察组水平变化优于对照组,提示多西他赛联合替吉奥胶囊能够明显下调中晚期宫颈癌患者血清肿瘤标记物水平。CA125是一种具有抗原性的高分子类糖蛋白,其血清水平与宫颈癌的严重程度呈高度正相关性[13]。CEA是一种胚胎性致癌物质,是光谱的肿瘤标记物,其血清水平与宫颈癌的病理分期和预后有一定的相关性[14]。SCCA是一种丝氨酸蛋白酶抑制物,是判断宫颈鳞癌严重程度的常见肿瘤标记物,其血清水平与患者疾病进展状况相关联[15]。UPAR对恶性肿瘤的分化程度和侵袭转移都有较高的诊断价值[16]。CD105是一种内皮细胞增殖标志物,参与肿瘤新生血管的生成和生长过程,对肿瘤进展中的血管增生有较高的诊断价值[17]。TGF-β是一种调节肿瘤细胞生长、分化的重要分子,对肿瘤细胞的增殖有明显作用[18]。VEGF是一个特异性的血管内皮细胞因子,参与肿瘤血管的形成和肿瘤细胞的转移[19]。HE4是一种新发现的肿瘤标记物,在子宫内膜癌、卵巢癌等多种癌症患者血清和组织中高表达[20]。TK1是一种细胞周期类肿瘤细胞增殖标记物,其血清水平与多种肿瘤的发生、发展及转移有密切相关性[21]。多西他赛联合替吉奥胶囊和顺铂能够有效控制肿瘤的进展,且减少毒副作用,抗肿瘤效果较好。另外本研究结果显示,两组治疗后的外周血CD3＋、CD4＋水平及CD4＋/CD8＋相比治疗前均提高、CD8＋水平较低,且观察组治疗后变化优于对照组。提示多西他赛联合替吉奥胶囊能够明显改善中晚期宫颈癌患者的细胞免疫功能。有研究表明[22],宫颈癌患者体内细胞免疫功能较低,T细胞亚群紊乱与宫颈癌分期有高度的相关性。多西他赛联合替吉奥胶囊和顺铂可能参与宫颈癌患者机体的免疫应答环节,能够增强患者的细胞免疫功能,改善机体免疫力[23]。

综上所述,多西他赛联合替吉奥胶囊治疗中晚期宫颈癌临床疗效显著,能够明显降低患者血清肿瘤标记物水平,改善细胞免疫功能,值得临床应用。