肥胖对女性生殖健康的影响

张 巧 赵羽西 杨晓科

1.北京医院(100730)2.中国医学科学院肿瘤医院

肥胖是指由于体内脂肪的体积和(或)脂肪细胞数量的增加导致的体重增加,或体脂占体重的百分比异常增高,并在身体局部过多沉积脂肪的现象。无论在西方发达国家,还是在发展中国家,肥胖已成为发病率最高的疾病之一[1]。据世界卫生组织(WHO)的统计显示,其中有2016年世界范围内约有19亿人体重处于超重范围,6亿5千万人为肥胖。根据中国健康营养调查(CHNS)数据显示,我国肥胖及超重患者的发病率从1993年的13.4%,增加至2009年的26.4%[2]。由于不同国家及地区对于“育龄期”的定义不同,肥胖的发生率也不同,但是在此人群中,肥胖发生率的增长趋势与一般人群一致。探讨肥胖对女性生殖健康的影响具有重要意义。

1 成人肥胖的诊断

目前,不同国家及地区通常采用体重指数(BMI)对个体的肥胖程度进行评价。WHO、美国疾病预防与控制中心(CDC)等机构将成年人BMI＞25kg/m2定义为超重,将＞30kg/m2定义为肥胖。而在中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识(2016年版)中,规定我国成年人BMI18.5～＜24 kg/m2为正常体重,24≤BMI＜28 kg/m2为超重,BMI≥28 kg/m2为肥胖。孕妇作为一类特殊的群体,在妊娠过程中会经历持续的体重增加,因而上述肥胖的定义不适用于孕妇。至今,国内外均缺乏对于特定孕周的妇女体重超重或肥胖的统一标准,而仅对妇女的孕期体重增长量进行了差异化的推荐。2013年美国妇产科医师学会(ACOG)对孕前不同BMI的妇女在孕期体重增加的总量及孕中晚期每周体重增加量做出推荐(表1)[3],该指南指出：若胎儿体重增加良好,即便孕期体重增加低于推荐标准,也无需额外增加进食以达到推荐标准。

表1 推荐孕期体重增长值

2 肥胖对女性生育的影响

2.1 肥胖降低女性受孕概率并增加孕妇流产风险

人体BMI处于正常范围时,脂肪组织不会对机体的内环境造成显著的影响。但是过度肥胖时,过量的脂肪组织可严重影响内分泌系统的平衡[4]。脂肪细胞通过内分泌、旁分泌、自分泌等方式产生的多种肽类激素、细胞因子,显著影响了体内激素的分泌、运输以及对靶器官的作用[5]。肥胖通过改变性激素水平,对两性生殖能力均产生负面影响[6]。

肥胖对女性生育功能的影响尤为显著。脂肪组织通过对下丘脑－垂体－卵巢性腺轴的影响,导致女性月经紊乱,影响排卵,从而造成女性不孕,最常见于多囊卵巢综合征(PCOS)的患者。在育龄期女性中,PCOS的发病率为12%～20%[7],是最常见的内分泌疾病之一,也是最主要的非排卵性不孕的首要原因。大多数PCOS患者以月经紊乱或不孕作为就诊的最初临床症状,多同时出现肥胖以及月经稀发等临床表现,且在肥胖妇女中PCOS患者不孕的发生率更高[8-9]。

肥胖还对女性正常排卵以及受精卵着床造成影响。2005年van Santbrink等[10]的一项研究显示,在肥胖的女性,特别是腹型肥胖的女性中,需要使用更大剂量的FSH及克罗米芬才能成功促排卵,这间接证明了肥胖对女性正常排卵产生不良影响。2013年Bellver等[11]的一项研究纳入了9587名接受IVF-ET而成功受孕的女性,其中肥胖妇女胚胎成功着床概率低于非肥胖女性。

目前有足够的证据显示,在超重或肥胖导致的无排卵性不孕的女性中,减重可以调节月经周期、增加自发排卵及自然受孕的概率[12]。Clark等[13]的一项早期研究纳入了13名不孕的肥胖女性。通过6个月的运动与节食,体重降低了5%～10%,其中12名女性恢复排卵,11名女性成功受孕。为了进一步研究减重是否可以改善不孕女性的妊娠概率,2014年Sim等[14]进行了荟萃分析,共纳入了11项超重和(或)肥胖的不育女性接受辅助生殖后妊娠结局的研究,结果显示,11项研究中的8项证实在经过饮食和生活方式的改变而成功减重的女性中,受孕的概率及最终分娩活婴的概率均显著增加。2015年美国ACOG指南明确建议肥胖的女性先减轻体重再受孕。但是仍有研究者对是否可以通过减重而增加不孕女性的受孕率产生质疑。如果为了减重而推迟对不孕女性的治疗或进行辅助生殖,最终患者受孕率可能因为年龄的升高而更加降低。2008年Sneed[15]的研究显示,减重对不孕女性特别是年龄＞36岁女性的妊娠率改善随着年龄的升高而显著降低。

即便受精卵成功着床,在肥胖孕妇中,受精卵成功发育的概率仍低于正常体重孕妇。受精卵于成功着床后需要适宜的内环境才能继续生长发育,肥胖孕妇中过多的脂肪组织会对内环境的稳态造成多种危害。2008年Metwally发表的一篇荟萃分析显示,肥胖可导致早孕期孕妇流产的风险增加[16]。在中、晚孕期及分娩时,肥胖可导致多种妊娠相关疾病的发病率升高,如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、剖宫产率升高、早产等[17-18]。

2.2 肥胖增加早产率、胎儿宫内死亡率及新生儿死产率

有研究显示,在肥胖女性中,早产发生的风险增加,特别是孕周＜28周的极早早产(目前在我国归入流产)[19-20]。目前,针对早产预防的相关研究不足。

目前,多项研究均证实无论孕妇孕周,当BMI指数增加时,分娩时死产的风险增加。2015年Carmichael等[21]的一项研究显示,BMI每增加10kg/m2,死产的风险增加1.5～2倍。肥胖孕妇的分娩时间目前尚有争议。2016年Lee等[22]的研究显示,肥胖孕妇于孕38周分娩的死产风险最低,而最低的胎死宫内风险出现于38周之前,对于肥胖女性恰当的分娩孕周仍有待进一步研究。

2.3 肥胖导致多种妊娠期合并症发生率升高

2.3.1 妊娠期糖尿病（GDM） 为了保证发育期胎儿的营养物质供给,孕妇体内的多种内分泌激素如胎盘生乳素、胰高血糖素、β-hCG等内分泌激素产生胰岛素抵抗效果,升高血糖。在一部分孕妇中,特别是肥胖孕妇,这种升糖激素的增多及胰岛素抵抗的效果导致妊娠期糖尿病的发生。根据国际妇产科联盟(FIGO)的定义,于孕期首次发现的高血糖可诊断为妊娠期糖尿病[23]。2016年Zhu等[24]统计,在一些国家妊娠期糖尿病的发病率高达25%。尽管妊娠期糖尿病的发病因素复杂,多种遗传及环境因素可对疾病的发生造成影响,但是,孕妇体重超标是导致妊娠期糖尿病的最主要因素之一[25]。2015年Graves等[26]统计了2305名孕妇,结果显示BMI超标的孕妇及孕期体重增长过多导致妊娠期糖尿病发病风险增加。

2.3.2 妊娠期高血压疾病（PIH） 无论在发展中国家还是在发达国家,妊娠期高血压疾病都对孕妇及胎儿健康造成严重的危害。妊娠期高血压疾病可分为妊娠期高血压、子痫前期、子痫。既往的研究已经显示,妊娠期高血压孕妇发生胎盘早剥、早产、死产、急性肾衰竭等不良事件的风险增加。2017年Shen等[27]的一项单中心研究回顾了7633名孕妇,结果显示,BMI(25.0～29.9)kg/m2及≥30kg/m2的孕妇与BMI(18.5～24.9)kg/m2的孕妇相比,妊娠期高血压发病的相对危险度分别为2.15,4.03,子痫前期发病的相对危险度分别为1.89,3.22。

2.4 肥胖对女性分娩及哺乳的影响

肥胖导致产后大出血风险增加。无论是经阴道分娩还是剖宫产分娩的产妇,超重(OR 2.11,95%CI：1.54～2.89)或肥胖(OR 1.73,95%CI：1.32～-2.28)导致产妇产后出血的发生率增加1倍[28],且出血概率随着胎儿体重的增加而增加。

肥胖还降低了产后哺乳的概率。目前,国际指南推荐对于产后6个月内的婴儿予纯母乳喂养,并且建议母乳喂养持续至1～2岁[29]。母乳喂养也可使肥胖的母亲获益,哺乳可能与降低心血管事件、降低2型糖尿病的发生率及减少腹围有关[30-31]。但是,超重或肥胖的女性进行母乳喂养的概率低于正常体重的女性,这可能与肥胖的女性中初乳分泌时间延迟及社会心理因素相关[32]。

3 肥胖是多种妇科肿瘤发生的危险因素

3.1 子宫内膜癌

肥胖导致多种妇科肿瘤的发病率升高,最终由于治疗原发疾病的需要而使妇女丧失生育功能(切除子宫及卵巢)。据统计,无论在育龄期女性中还是在绝经后女性中,肥胖都是子宫内膜癌发病率升高的重要危险因素之一。在美国,2014年子宫内膜癌新发病例52 360例,死亡8000例[33]。患有内膜癌的女性临床上多出现异常子宫出血,行盆腔B超等影像学检查可见子宫内膜增厚等表现。一旦诊断子宫内膜癌,手术切除子宫及卵巢是最主要的治疗方式,而这种治疗方案会使患者永久性丧失生育能力。不仅如此,肥胖还增加了内膜癌患者的死亡率。一项研究显示,BMI＞40kg/m2的内膜癌患者与体重正常的患者相比,死亡总风险增加6.25倍[34]。2016年一项荟萃分析显示,与BMI在正常范围的内膜癌患者相比,BMI(25～29.9)kg/m2、(30～34.9)kg/m2、(35～39.9)kg/m2、≥40kg/m2患者子宫内膜癌死亡概率分别为 1.01、1.17、1.26、1.66倍[35]。

3.2 卵 巢 癌

卵巢癌是女性常见恶性肿瘤之一,预后不良,5年总体生存率仅为30%～50%。近20年对卵巢癌诊治方面的研究有了长足进展,大多数卵巢癌对紫杉醇联合铂类的化疗方案敏感,患者无病生存期得到了改善,但是总生存期的延长并不显著。因而有效预防卵巢癌的发生(即一级预防)成为最有效手段。2015年一项荟萃分析[36]共纳入了26项研究,其中病例对照研究13项(病例组7782人,对照组21854人),队列研究13项(5181人),结果显示病例对照罹患卵巢癌的相对危险度为1.07(95%CI：1.02～1.12),队列研究中超重和肥胖者罹患卵巢癌的相对危险度为1.28(95%CI：1.16～1.41)。并且,BMI越高的患者总生存率越低[37]。肥胖导致卵巢癌发生率的增加可能与脂肪组织分泌的瘦素相关。在上皮性卵巢癌中,瘦素促进了细胞增殖而抑制了细胞的凋亡。不仅如此,肥胖导致的高胰岛素血症和脂肪组织分泌的雌激素也是导致卵巢上皮细胞增殖的原因之一[38]。

在物质生活逐渐丰富的今天,肥胖已经成为世界各国面临的重大健康挑战。肥胖是遗传因素与环境共同作用的结果,不健康的生活方式是导致肥胖的主要原因。积极倡导肥胖的一级预防,强化教育,提高育龄妇女自我体重管理意识,提倡健康饮食及合理运动,是控制体重、减少肥胖对女性生殖健康影响的有效途径。