固肾安胎丸联合黄体酮胶囊治疗原因不明性复发性流产临床分析

徐清华 韩 宁

郑州大学第三附属医院,河南省妇幼保健院(450002)

原因不明性复发性流产(URSA)系女性妊娠期常见并发症[1]。现代研究认为,母体免疫耐受异常在URSA发病中有重要作用[2]。在移植学方面,妊娠呈现特殊外周免疫耐受-妊娠免疫耐受特点,而此种免疫平衡耐受被打破,则可能导致胚胎遭受母体免疫攻击造成流产[3]。西医研究者提出,孕激素是内分泌及免疫系统的调节分子,在免疫耐受过程中有重要作用,建议采用天然孕激素干预URSA患者,虽可获取一定的妊娠率,但疗效有限[4]。祖国医学上将URSA归于“滑胎”范畴,认为滑胎主要与母体冲任不固,胎元不健有关,母体肾阴虚,阴血匮乏,遂致内热、血瘀形成,均可损伤胎元,导致屡孕屡堕。在治疗方面需重视固肾安胎、补养气血。固肾安胎丸有其滋阴补肾、固冲安胎之效,早期常用于先兆流产治疗[5]。但在URSA中联用孕激素的治疗效果尚少见报道。基于此,为探讨固肾安胎丸联合黄体酮胶囊治疗URSA的临床价值我们开展了此研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2014年2月—2016年3月本院收治的URSA患者180例作为研究对象。纳入标准：①符合相关诊断标准[6];②符合有关滑胎标准,属肾虚血淤证型[7],主症为妊娠早期屡孕屡堕,且应期而堕,下腹刺痛,腰膝酸软;次症为夜尿频多,头晕耳鸣,经行色紫黑有块,舌质暗红,见瘀斑,脉沉弦或脉涩;③年龄22～35岁;④夫妻双方染色体、内分泌、甲状腺、自身抗体等均正常;⑤月经周期28～33d;停经超过4周,血人绒毛促腺性激素(β-h CG)＞25 mIU/ml,孕周＜12周;有≥2次自然流产史,且流产时间均发生于妊娠≤12周;⑥患者及家属均签署知情同意书。排除标准：①夫妻双方染色体核分型异常者;②流产后胚胎染色体检查异常者;生殖器官畸形;③男方精液常规异常;④合并心肝肾肺及造血系统原发疾病;⑤合并脑血管疾病;⑥近3个月内服用免疫调节药物;⑦抗磷脂抗体综合征、血栓前状态者、合并自身免疫功能异常;⑧有传染性疾病及生殖系统感染。将纳入的研究对象按随机数余数法分为3组各60例。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

各组研究对象均于停经30d查血β-hCG确诊妊娠后开始治疗。①黄体酮组,妊娠开始至妊娠12周口服黄体酮胶囊(浙江仙琚制药股份有限公司生产,国药准字H20041902)治疗,200mg/d,若孕酮(P)＜78 nmol/L,则增加黄体酮剂量至300mg/d。②固肾安胎组,口服固肾安胎丸(北京勃然制药有限公司生产,国药准字Z20030144)治疗,服用至妊娠超过12周,6g/次,3次/d。③联合用药组,采用固肾安胎丸联合黄体酮胶囊治疗,即口服固肾安胎丸,服用至妊娠超过12周,6g/次,3次/d;妊娠开始至妊娠12周,口服黄体酮胶囊,200mg/d,若P＜78 nmol/L,则增加黄体酮剂量至300mg/d。治疗期间3组均禁止剧烈运动及性生活。

1.3 观察指标

1.3.1 中医症候积分监测 于治疗前、治疗后的妊娠12周均参照《中药新药临床研究指导准则》[8]评定患者小腹坠痛、腰膝酸软、头晕耳鸣、倦怠乏力等中医症候积分的变化,均按照症状严重程度计分,无(0分)、轻度(2分)、中度(4分)、重度(6分),评分越高症候越严重。

1.3.2 妊娠情况观察 统计3组妊娠成功率、活胎分娩率(足月分娩)、早期流产(妊娠12周内流产)及晚期流产率(妊娠13～28周流产)。

1.3.3 性激素水平测定 治疗前、妊娠12周均留取3组外周静脉血,采用罗氏cobase411型全自动化学免疫发光分析仪测定雌二醇(E2)、P、β-hCG水平。

1.3.4 免疫指标测定 治疗前、治疗后的妊娠12周均留取3组患者外周静脉血,采用酶联免疫吸附双抗夹心法(试剂盒购自福州迈新生物科技有限公司)测定Th1型干扰素-γ(IFN-γ)、白介素-2(IL-2)水平、Th2型白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)水平,计算Th1/Th2值。均严格参照试剂使用说明操作。

1.4 统计学方法

研究数据录入SPSS19.0软件统计,计数数据采用χ2检验,计量数据采用t检验,测量采用方差分析,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床资料情况

黄体酮组年龄(32.5±2.3)岁,流产(3.2±1.5)次,流产孕周(8.7±1.5)周,初诊孕周(5.1±1.2)周。固肾安胎组年龄(31.9±2.5)岁,流产(3.1±1.6)次,流产孕周(8.5±1.7)周,初诊孕周(5.2±1.1)周。联合用药组年龄(32.7±2.5)岁,流产(3.4±1.7)次,流产孕周(8.9±1.2)周,初诊孕周(5.4±1.3)周。3组孕妇基本临床资料比较无差异(P＞0.05)。

2.2 各组治疗前后中医症候积分比较

治疗前,3组各中医症候积分比较无差异(P＞0.05);治疗后妊娠12周,3组小腹坠痛、腰膝酸软、头晕耳鸣、倦怠乏力等积分均降低,且联合用药组＜黄体酮组＜固肾安胎组(P＜0.05),见表1。

表1 各组治疗前后中医症候积分比较（分,¯x±s）

2.3 各组治疗前后性激素水平比较

E2、P、β-hCG水平治疗前3组比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后3组性激素水平均上升,且联合用药组＞黄体酮组＞固肾安胎组(P＜0.05),见表2。

2.4 各组治疗前后免疫指标比较

IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6、Th1/Th2治疗前3组比较无差异(P＞0.05);治疗后3组IFN-γ、IL-2降低,IL-4、IL-6上升,Th1/Th2降低,且3组间比较存在差异(均P＜0.05),见表3。

2.5 各组妊娠情况比较

妊娠成功率、活胎分娩率联合用药组＞黄体酮组＞固肾安胎组,早期流产率固肾安胎组＞黄体酮组＞联合用药组(均P＜0.05),见表4。

表2 各组治疗前后性激素水平比较（¯x±s）

表3 各组治疗前后免疫指标比较（¯x±s）

表4 各组妊娠情况比较[例（%）]

3 讨论

3.1 免疫紊乱在URSA发病中有重要作用

URSA占全部复发性自然流产的40%[9],且近年来发病率逐渐上升[10]。目前尚未明确URSA的发生机制,大部分学者认为免疫机制在URSA发病过程中有重要作用[11-12]。从免疫学角度而言,母胎存在特殊的免疫联系,而激素网络及细胞因子均可能参与此种免疫调控过程。Lee等[13]进行研究发现,妊娠是以Th2型细胞因子为主的生理现象,胚胎可表达大量具保护作用的Th2型细胞因子,起到护胎作用。也有学者表示,妊娠时母胎界面形成以Th2型细胞因子为主的Th1/Th2细胞平衡可维持孕妇妊娠期免疫耐受,确保正常妊娠[14]。Th1型细胞因子目前已被证实对着床、滋养细胞生长及胚胎发育均有其杀伤及抑制作用,而Th2型细胞因子表达增多,可杀伤Th1型细胞因子所介导的细胞毒性T淋巴细胞免疫抑制,避免损伤滋养细胞及胎盘组织,促进正常妊娠[15]。因此正常妊娠期间Th2型免疫应答增强而Th1型细胞因子免疫应答减弱,两者动态平衡是维持正常妊娠的条件。本次发现,所有URSA患者治疗前均伴有Th1型细胞因子IFN-γ、IL-2高表达,Th2型细胞因子IL-4、IL-6低表达,存在Th1/Th2免疫调节失衡现象,提示免疫紊乱在URSA发病中有其重要作用。

3.2 中医对反复流产治疗效果肯定

西医对URSA治疗多采用孕激素及免疫调节药物干预。但研究发现,URSA单纯应用黄体酮治疗的妊娠成功率较低[15]。而免疫调节药物大多价格高昂,不适宜在基层医院推广。而中医对反复流产治疗历史悠久且收效肯定,在中医学上URSA属“数堕胎”“胎漏”“滑胎”等范畴。《衷中参西录》云：“凡生育者,多赖肾之作强,肾旺方可萌阴,肾气盛则胎元固,自无胎漏胎动不安之虑。”故认为肾虚为胎漏、滑胎之根本,而屡孕屡堕,大耗元气,致肾虚无法载胎。且久病伤气血,气血乏力无法推动血液运动;且流产后日常调摄不全,寒邪侵袭,致寒凝血瘀,胎元失养,故治疗当以补肾为主。《医林改错》指出：“连伤数胎者,不知胞宫内血占其地,血无法入胞胎,旁流而下,故见先血,胎无血养,遂小产。”该观点指出血瘀致小产、胎漏,需重视活血化瘀。且中医研究者认为,肾藏精,主生殖,为气血运化之源,直接为胞宫行径、胎孕创造物质基础,气血虚损,肾脏亏虚,则封藏失职,冲任不固,胎失所养,遂致数堕[16]。在治疗方面需重视益气养血,补肾固本,虚则补之,孕则安之,主张孕前“预培其损”,孕后尽早安胎。固肾安胎丸为先兆流产常用药物,可滋阴补肾,固冲安胎,其主要成分为地黄、制何首乌、续断、肉苁蓉、菟丝子、桑寄生、白术、黄芩、白芍等,其中地黄养阴生津、益精填髓、补血滋阴;何首乌养血滋阴、固精益肾;续断补益肝肾,调血脉;肉苁蓉补肾阳,益精血;菟丝子补益肝肾、安胎固精;桑寄生强筋骨,补肝肾,安胎元;白术则止汗安胎、健脾益气、滋阴养血,且现代药理学研究证实,白术提取物可强化机体免疫功能,促进血液循环,可固肾散瘀[17];黄芩则清热燥湿、止血安胎;白芍则养血敛阴、平抑肝阳。诸药同可共奏固肾安胎、滋阴益气、养血活血之效。

3.3 中西医结合治疗保胎效果最佳

单纯中药保胎虽取得了一定的效果,但较多患者仍以流产告终,表明单纯中医保胎对母胎免疫耐受的调节存在一定的局限性[18]。本研究中,联合应用黄体酮胶囊与固肾安胎丸治疗治疗后各症候积分改善幅度及妊娠成功率均最优,流产率最低,各项性激素水平均最高,主要与固肾安胎丸可促进子宫及卵巢发育,抑制子宫平滑肌收缩,提高子宫内膜容受性,促进胚胎着床发育有关;而黄体酮胶囊可调节性激素水平,促进受精卵在宫腔内正常发育。此外免疫检测发现,治疗后妊娠12周,联合用药组Th1型细胞因子水平下调,Th2型细胞因子水平上升,Th1/Th2免疫失衡得到显著改善,主要与固肾安胎丸中断续、菟丝子等成分含丰富补体多糖及含免疫调节活性高分子,可强化内分泌系统调节,强化机体体液免疫,抑制免疫球蛋白产生,强化机体循环,调控机体免疫功能有关,且配合黄体酮胶囊治疗可抑制Th1型细胞因子分泌,促进Th2型细胞因子表达,强化妊娠保护作用,改善妊娠结局。

综上所述,固肾安胎丸联合黄体酮胶囊可提高URSA患者妊娠成功率,降低早期流产率,改善患者中医症候积分,纠正机体免疫失衡,上调性激素水平。