不同性别类风湿关节炎患者的伴随疾病和用药现状研究

徐丽玲，朱华群，钟华，苏茵

类风湿关节炎（RA）是一种以慢性进展性关节病变为主的全身性自身免疫病，可导致关节畸形及功能丧失，严重影响患者的生活质量［1］。我国2006年开展的第二次全国残疾人抽样调查结果显示，关节病是我国肢体致残的主要原因之一，其中RA为其中主要疾病之一［2］。2013年，一项全国多中心RA患者残疾及功能受限情况的调查结果显示，根据3种不同的残疾标准，RA患者残疾的发生率分别为50.3%（171/340）、36.8%（125/340）及18.8%（64/340），均随病程的延长而增加，且68.5%的患者存在不同程度的功能受限［3］。此外，一项关于RA患者工作能力的全国多中心现况调查研究显示，因罹患RA而出现工作障碍的患者比例高达35.2%［4］。十余年来，随着对风湿性疾病的不断重视，风湿病专科医生教育、患者科普宣传的逐渐加强使得我国RA的诊疗水平明显提高，RA患者的预后得到显著改善。既往研究表明，不同性别RA患者炎性水平、疾病活动度及伴发疾病等均明显不同［5-7］。本研究利用新兴的大数据软件提取技术，回顾性分析近年来RA患者的疾病特征、伴随疾病及临床用药选择情况，同时分析不同性别RA患者上述指标的差异，旨在为进一步的临床研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年9月—2015年9月就诊于北京大学人民医院且病情相关血清学指标完整的RA患者为研究对象。

1.2 研究方法 利用医渡云软件提取2014年9月—2015年9月就诊于北京大学人民医院的RA患者的就医信息，包括性别、年龄、病情相关血清学指标、次要诊断及用药情况，并分别进行统计。将所有患者分为≤44、45～64、≥65岁3个年龄段。病情相关血清学指标包括红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）及抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，抗CCP抗体）。ESR采用魏氏法检测，男＞15 mm/1 h、女＞20 mm/1 h为ESR升高；CRP和RF采用免疫比浊法检测，试剂盒购自贝克曼库尔特（美国）有限公司，CRP＞8 mg/L为CRP升高，RF＞20 IU/ml为RF阳性；抗CCP抗体采用酶联免疫吸附试验检测，试剂盒购自欧蒙（德国）医学实验诊断有限公司，抗CCP抗体＞20 U/ml为抗CCP抗体阳性。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以（x ±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 将同一卡号复诊的RA患者合并为1例，2014年9月—2015年9月RA患者就诊例数为15 353例，其中男4 002例（26.07%），女11 351例（73.93%），男女比例约为1∶2.8。RA患者年龄18～99岁，平均（53.3±15.2）岁，其中≤44岁3 850例（25.08%），45～64岁8 345例（54.35%），≥65岁3 158例（20.57%）；其中男性年龄18～99岁，平均（55.3±15.1）岁；女性年龄18～99岁，平均（52.6±14.1）岁，男性平均年龄高于女性，差异有统计学意义（t=10.39，P＜0.001）。

2.2 RA患者病情相关血清学指标 61.26% （9 406/15 353）的RA患者出现ESR升高，52.56%（8 070/15 353） 的 患 者 出 现 CRP升 高，64.41%（9 889/15 353） 的 患 者 出 现 RF阳 性，70.36%（10 802/15 353）的患者出现抗CCP抗体阳性。女性患者ESR和CRP升高的比例、RF和抗CCP抗体阳性的比例高于男性，差异均有统计学意义（P＜0.001，见表1）。

2.3 RA患者的伴随疾病情况 15 353例RA患者合并的风湿免疫病包括：干燥综合征（Sjogren's syndrome，SS）5.24%（805/15 353）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）2.53%（389/15 353）、 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）1.07%（164/15 353）。≤ 44、45～64、≥ 65岁男性与女性 RA患者合并SS和AS的比例间差异均有统计学意义（P＜0.05）；≤44、45～64岁男性与女性患者合并SLE的比例间差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

15 353例RA患者的其他前10种常见伴随疾病依次为：骨关节炎37.56%（5 767/15 353）、骨质疏松 33.37%（5 123/15 353）、 高 血 压 29.87%（4 586/15 353）、高脂血症19.49%（2 993/15 353）、冠心病19.16%（2 942/15 353）、消化性溃疡16.80%（2 579/15 353）、脑血管病13.59%（2 087/15 353）、慢性胃炎13.11%（2 013/15 353）、糖尿病10.90%（1 674/15 353）及动脉粥样硬化10.17%（1 561/15 353）。≤44岁的男性与女性RA患者合并骨关节炎、骨质疏松、高血压、高脂血症、冠心病、消化性溃疡、糖尿病、动脉粥样硬化的比例间差异均有统计学意义（P＜0.05），合并脑血管病、慢性胃炎的比例间差异无统计学意义（P＞0.05）；45～64岁的男性与女性RA患者合并骨关节炎、骨质疏松、高血压、高脂血症、冠心病、消化性溃疡、脑血管病、糖尿病、动脉粥样硬化的比例间差异均有统计学意义（P＜0.05），合并慢性胃炎的比例间差异无统计学意义（P＞0.05）；≥65岁的男性与女性RA患者合并骨质疏松、高血压、冠心病、消化性溃疡、糖尿病的比例间差异均有统计学意义（P＜0.05），合并骨关节炎、高脂血症、脑血管病、慢性胃炎、动脉粥样硬化的比例间差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

表1 不同性别RA患者病情相关血清学指标比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of erological index between male and female patients with RA

表2 不同年龄段不同性别RA患者伴随风湿免疫病情况的比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of concomitant rheumatic diseases between male and female patients with RA among all ages

2.4 RA患者的药物选择 15 353例RA患者最常选择的RA治疗相关的前10种药物依次为：来氟米特54.63%（8 388/15 353）、 甲 氨 蝶 呤 26.20%（4 023/15 353）、 羟 氯 喹 23.14%（3 552/15 353）、 双 氯芬酸钠22.20%（3 408/15 353）、洛索洛芬21.20%（3 255/15 353）、塞来昔布20.20%（3 101/15 353）、白芍总苷18.52%（2 843/15 353）、糖皮质激素16.77%（2 574/15 353）、美洛昔康15.90%（2 441/15 353）和柳氮磺吡啶13.75%（2 111/15 353）。进一步分析不同性别患者在改变病情抗风湿药（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）和糖皮质激素选择上的差异发现，男性患者来氟米特的选择比例高于女性患者，甲氨蝶呤、羟氯喹、白芍总苷及糖皮质激素的选择比例低于女性，差异均有统计学意义（P＜0.001）；不同性别患者柳氮磺吡啶的选择比例差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

3 讨论

近年来，大数据模式逐渐渗透至医疗领域，将有助于医疗工作者更加全面地了解我国人群的患病特征［8］。长期以来，RA作为常见的自身免疫病之一，因其高患病率和高致残率等自身特点一直备受关注［2］。本研究利用大数据信息提取技术对RA患者的疾病特征进行分析，发现男性患者比例明显升高，且男女患者在疾病状态、伴随疾病及用药选择中存在明显差异。

3.1 RA的发病年龄与性别 以往研究显示，RA好发于中老年女性，男女患病比例为 1∶4～1∶5［3，9-10］。本研究结果显示RA患者平均年龄为（53.3±15.2）岁，男女患病比例约为1∶2.8，提示目前RA仍以中老年多见，但男性RA患者比例可能有所上升。尽管具体机制仍有待于进一步研究，但已有大量研究认为吸烟可明显增加RA的患病风险，该作用在男性人群中更加明显，且吸烟量和时间均为RA发病风险增加的独立危险因素［11-13］。因此，推测吸烟量与时间的逐渐累积这一因素可能是近年来男性患病率升高的原因之一，并有可能继续升高。临床工作中应重视这一趋势改变，加强戒烟健康教育从而减少患病危险因素，同时应提高对男性RA患者的临床敏感性，减少临床误诊漏诊。

3.2 RA的血清学指标 2014年欧洲抗风湿联盟关于类风湿关节炎目标治疗的推荐意见中明确指出，应定期采集和记录疾病活动度［14］。ESR、CRP、RF和抗CCP抗体作为RA的主要血清学指标［15］，本研究针对该4项指标分析RA患者疾病状态，发现纳入的15 353例患者的疾病状态仍处于活动水平。与以往的数项研究相比［16-18］，上述指标不论在阳性率或平均值水平上均有所降低，提示，目前RA的治疗现状较前有所改善，但仍需医患共同努力进一步提高诊治效果。此外，本研究还分析了不同性别患者间血清学指标的差异，结果表明女性患者指标活跃度较男性高，RF和抗CCP抗体在男性患者中的阳性率仅为27.96%和45.48%，分析可能原因为：（1）本研究纳入的是大型三级甲等医院的RA患者，部分RA患者曾辗转各个医院，具有病情复杂、诊疗困难等特点，特别是自身抗体阴性RA患者可能相对较多。（2）本研究为横断面回顾性现况调查，患者的选择可能存在一定的时间上的差异性。（3）此研究为大型三级甲等医院横断面调查，随着疾病的缓解上述指标可能逐渐降低或转阴。既往研究提示，同样治疗背景下男性RA患者病情缓解情况要明显优于女性RA患者［18-19］。因此，本研究中男性患者RF和抗CCP抗体阳性率偏低可能进一步反映了男性RA患者治疗效果较佳，免疫指标改善较快，从而RF和抗CCP抗体阳性率较低。临床工作者应对男性RA患者这一人群树立信心，而女性RA患者病情可能较男性重，需要更积极有效的治疗。

3.3 RA的伴随疾病 RA作为一种常见的慢性风湿性疾病，可伴发其他风湿性疾病或慢性病，如SLE、SS、冠心病等［20-23］。本研究统计分析发现，RA最常伴发的三大风湿性疾病依次为SS（5.24%）、SLE（2.53%）、AS（1.07%），且男性以AS多见，女性以SS、SLE多见，考虑上述3种疾病尽管伴发于RA，但仍具有其自身疾病发病特征，如AS常以男性多见。同时，分析伴发其他慢性病发现，最常见的十大慢性病依次为骨关节炎（37.56%）、骨质疏松（33.37%）、高血压（29.87%）、高脂血症（19.49%）、冠心病（19.16%）、消化性溃疡（16.80%）、脑血管病（13.59%）、慢性胃炎（13.11%）、糖尿病（10.90%）、动脉粥样硬化（10.17%）。除慢性胃炎、≤44岁脑血管病及≥65岁骨关节炎、高脂血症、脑血管病、动脉粥样硬化外，不同年龄段男女RA患者上述其他慢性病患病率均有差异。且除骨质疏松外，均以男性患者患病率较高，提示临床工作中应尤其重视男性RA患者慢性病的监测与管理。

表3 不同年龄段不同性别RA患者其他伴随疾病的比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of other concomitant diseases between male and female patients with RA among all ages

表4 不同性别RA患者DMARDs和糖皮质激素的药物选择情况的比较〔n（%）〕Table 4 Choice differences of DMARDs and glucocorticoid between male and female patients with RA

3.4 RA的用药情况 研究结果显示，RA患者常用的十大治疗药物依次为：来氟米特（54.63%）、甲氨蝶呤（26.20%）、羟氯喹（23.14%）、双氯芬酸钠（22.20%）、洛索洛芬（21.20%）、塞来昔布（20.20%）、白芍总苷（18.52%）、糖皮质激素（16.77%）、美洛昔康（15.90%）和柳氮磺吡啶（13.75%）。来氟米特是本项研究中治疗RA最常选择的药物，与以往多项研究相比［17，24］选择率明显升高，该结果与其他团队［25］及本团队未发表的一项全国多中心非干预调查研究结果相符。分析原因，来氟米特选择率升高可能与我国医疗政策有关。尽管男性与女性RA患者在整体药物选择的趋势上保持一致，但进一步分析男女患者在DMARDs和糖皮质激素上的选择差异发现，来氟米特、甲氨蝶呤、羟氯喹、白芍总苷及糖皮质激素选择率在男女患者间存在明显差异，可能的原因仍有待进一步研究。

综上所述，本研究利用大数据提取技术，初步分析了我院RA患者的一般情况、疾病状态、伴随疾病及用药选择情况，强调男性RA患病率逐渐升高，重视男女RA患者的疾病差异，为临床决策或大数据时代的临床研究提供了参考。本项研究仍存在部分不足，如未能对患者关节受累情况进行分析，是一项单中心研究等，有待于更深入地利用大数据信息技术，更全面更完善地进行多中心研究。