中国胃癌患者时辰化疗疗效及安全性的Meta分析*

彭小东 宋来

(成都市第二人民医院肿瘤科，四川 成都 610017)

胃癌是一种我国常见的消化道恶性肿瘤，近年的流行病学研究数据已经显示我国胃癌发病率逐年升高[1]。现阶段用于治疗胃癌的常用手段是手术切除及化疗[2]。不过由于多数胃癌患者出现临床症状时病情已经处于中晚期，最佳的手术治疗时间往往已被错过。常规化疗的治疗效果也不甚理想，同时毒副反应常常伴随化疗的进行而发生，骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻等多种不同类型的毒副反应均包括其中，这些毒副反应往往表示患者预后不佳[3-5]。即使多种减轻副反应的辅助治疗在化疗前后已经给予，化疗相关的毒副反应仍然可能导致患者的生活质量显著下降。现代医学强调生存质量[6-7]。因此进一步改良化疗方法成为胃癌治疗的研究重点。

自然界生物体内广泛存在着生物节律[8]，2017年的诺贝尔生理学奖或医学奖即颁给了解释这一现象机制的研究人员。很多研究表明这些生物节律从细胞、组织、器官，直到完整个体都有所体现[9-10]。其中胃肠道自身便拥有独立的生物节律[11]。另一方面，肿瘤抑制基因P53与节律基因关系密切[12]。同时也有研究表明肿瘤内部的细胞及肿瘤组织本身的生物节律相较正常组织而言明显紊乱，而肿瘤组织生长也受到这种异常的代谢节律影响[13-16]。还有研究显示生物节律紊乱的肿瘤患者生存率较生物节律正常的肿瘤患者有所降低[17]。此外，人体对药物的吸收、代谢、排泄均受自身节律调控，某些化疗药物的药代动力学也受到人体节律的明显影响[18-20]。有试验已经显示出按照节律时辰给药可有效提高疗效并降低毒副反应[21]。把时辰生物学与肿瘤化疗相结合后，时辰化疗便诞生了。时辰化疗是根据人体自身节律的变化，使用精密输入泵控制进行的化疗，目的是增强治疗效果并减低毒副反应[22-24]。近年来，时辰化疗作为肿瘤综合治疗的一部分，已在国外应用于临床，且在多种肿瘤中显示出良好的治疗效果[25-26]。时辰化疗也在我国胃癌患者综合治疗中得到一定的使用，但其有效性及安全性尚待评价。基于此，本研究通过检索中国胃癌患者时辰化疗相关的随机对照试验并提取相关指标进行Meta分析，以期为时辰化疗对中国胃癌患者临床的有效性及安全性提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、维普数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库等数据库。所有检索均使用主题词+关键词的方式进行，检索式根据具体数据库进行适当调整。语种限定为中英文，时限均从建库至2017年09月。中文检索词为：“胃癌”、“胃恶性肿瘤”、“胃肠道肿瘤”、“时辰化疗”、“节律性化疗”、‘“时辰化疗”。英文检索词为：“gastric cancer”、“gastric carcinoma”、“stomach cancer”、“stomach carcinoma”、“chrono-chemotherapy”、“Chronotherapy”、“Chronochemotherapy”。计算机检索的同时，通过追踪参考文献以扩大检索范围避免漏检。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：①公开发表过的时辰化疗的临床研究文献；②文献研究设置之中包含平行的对照组；③文献中所涉及的试验具前瞻性，即不是对已进行过的试验的再次研究分析；④受试对象为中国的胃癌人群，而非其他人群或者动物实验；⑤文献中提供原始数据。结局指标：近期有效率：根据实体瘤疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，近期有效率=(CR+PR)例数/总例数；不良反应：按照WHO抗肿瘤药物急性与亚急性毒副反应评价分级标准进行判定，纳入分析恶心呕吐、口腔粘膜炎、白细胞减少、血小板减少、神经毒性、肝肾毒性等不良反应的发生情况。排除标准：①试验中无对照组；②受试对象为其它人群或动物试验；③非时辰治疗试验或非临床试验；④无法提供具体数据的试验；⑤综述或重复发表文献。

1.3 质量评价及观察指标

依据Lichtenstein等[6]的病例对照研究评价指南进行研究质量评价，本研究的观察指标为近期有效率及不良反应率。

1.4 统计分析

采用RevMan 5.3软件对资料进行合并及异质性检验。检验统计量为P值，当P>0.05时研究间异质性无统计学意义；P<0.05时研究间异质性有统计学意义。当数据间异质性无统计学意义时使用固定效应模型(Fixed effect model)，否则采用随机效应模型(Random effects model)(计算合并效应量。各效应量数据均以95%可信区间(Confidence interval，CI)表示。

2 结果

2.1 文献检索情况

检索相关数据库，经浏览论文题目、摘要及下载全文阅读等过程后排除不符合要求的文献，最后纳入6篇RCTs。检索具体流程及文献偏倚特征如下(图1)。

图1 文献检索情况及纳入研究质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 近期疗效

共6篇文献[27-32]给出了近期疗效数据。本次研究共纳入实验组172例患者，对照组172例患者。各研究之间未见统计学异质性(P=0.42，I2=0%)，故采用固定效应模型。分析结果表明：与对照组相比，时辰化疗能够明显改善治疗效果(OR=2.79，95%CI: 1.79～4.34，P<0.00001，图2)。

图2 胃癌患者治疗有效率的meta分析结果

2.2.2 白细胞减少

共有5篇文献[28-32]报道了白细胞减少这一不良反应，本次研究共纳入实验组150例患者，对照组148例患者。各研究之间未见统计学异质性(P=0.71，I2=0%)，故采用固定效应模型。分析结果表明：与对照组相比，时辰化疗能明显降低白细胞减少这一常见毒副反应(OR=0.47，95%CI：0.30～0.75，P=0.002，图3.A)。

2.2.3 口腔粘膜炎

共有5篇文献[28-32]报道了口腔粘膜炎这一毒副反应。本次研究纳入实验组150例，对照组148例病例。各研究之间不存在统计学异质性(P=0.58，I2=0%)，采用固定效应模型。分析表明：与对照组相比，时辰化疗能明显降低化疗所致口腔粘膜炎(OR=0.37，95%CI：0.20～0.68，P=0.001，图3.B)。

2.2.4 恶心呕吐

共有5篇文献[28-32]报道了恶心呕吐这一不良反应。本次研究共纳入实验组150例患者，对照组150例患者。各研究之间不存在统计学异质性(P=0.07，I2=54%)(，故采用固定效应模型。分析结果表明：与对照组相比，时辰化疗能明显降低恶心呕吐的发生率(OR=0.29，95%CI：0.18～0.48，P<0.00001，图3.C)。

图3 毒副作用：白细胞减少(A)、口腔粘膜炎(B)、恶心/呕吐(C)发生率的metal分析结果

2.2.5 腹泻

共有5篇文献[28-32]报道了腹泻这一不良反应。本次研究共纳入实验组150例患者，对照组148例患者。各研究之间不存在统计学异质性(P=0.70，I2=0%)，故采用固定效应模型。分析结果表明：与对照组相比，时辰化疗能降低腹泻的发生率(OR=0.35，95%CI：0.18～0.69，P=0.002，图4.A)。

2.2.6 神经毒性

共有4篇文献[28-31]报道了神经毒性这一不良反应。本次研究共纳入实验组118例患者，对照组118例患者。各研究之间不存在统计学异质性(P=0.36，I2=6%)，故采用固定效应模型。分析结果表明与对照组相比，时辰化疗能降低神经毒性的发生率，差异有统计学意义(OR=0.33，95%CI：0.19～0.57，P<0.0001，图4.B)。

2.2.7 肝毒性及肾毒性

共有4篇文献[28-30，32]报道了肝毒性这一不良反应。本次研究共纳入实验组128例病例，对照组126例病例。各研究之间不存在统计学异质性(P=0.67，I2=0%)，故采用固定效应模型。分析结果表明与对照组相比，时辰化疗对肝毒性的发生率没有明显影响，差异无统计学意义(OR=0.63，95%CI：0.22～1.79，P=0.39，图5.A))。共有4篇文献[28-30，32]报道了肾毒性这一不良反应。本次研究共纳入实验组128例病例，对照组126例病例。各研究之间不存在统计学异质性(P=0.55，I2=0%)，故采用固定效应模型。分析结果表明：与对照组相比，时辰化疗对肾毒性的发生率没有明显影响(OR=0.66，95%CI: 0.12～3.55，P=0.63，图5.B)。

图4 毒副作用：腹泻(A)、神经毒性(B)发生率的meta分析结果

图5 毒副作用：肝毒性(A)、肾毒性(B)发生率的meta分析结果

3 讨论

本研究对6篇已发表的中国胃癌患者时辰化疗的临床研究文献进行了Meta分析。从结果来看，相较于常规化疗，时辰化疗能够有效提高中国胃癌患者近期疗效，同时还明显降低白细胞减少、口腔粘膜炎、恶心呕吐、腹泻、神经毒性等化疗相关毒副作用的发生率，不过并没有影响肝毒性及肾毒性的发生率。本次Meta分析的结果与国外其它肿瘤患者时辰化疗治疗试验的结论类似，显示了时辰化疗可能在胃癌人群的治疗中有高效低毒的普遍适用性[25-26]。另一方面，本次研究可能存在以下局限性：(1)多数纳入研究并未具体描述分组方式，仅仅提及随机分组，有偏倚可能。(2)各研究虽然均使用时辰化疗，但具体使用药物并不完全一致，而相同方案的用药剂量及给药时间也并不完全相同。(3)由于本研究检索语种为中文和英文，其它语种相关论文可能并未纳入，有发生语种偏倚影响结果可能；(4)本研究纳入的都是已经公开发表的文献，缺少尚未发表的文献资料，可能对结果有影响。综上所述，本研究通过对胃癌时辰化疗的临床研究进行Meta分析，发现时辰化疗能有效提高国内胃癌患者的近期治疗效果，同时还能减轻多种化疗所致重度毒副反应，从而提高了患者的生活质量。虽然本文纳入6组已发表研究，但总体样本量仍偏小，尚需在以后的Meta分析中纳入文献质量更高的研究，同时在临床实践中进一步扩大研究对象样本数量，增加论证的可靠度。时辰化疗是值得进一步深入研究的胃癌治疗手段。