肾移植术后1年内反复发作性泌尿系感染的危险因素分析

齐宝玉，李 超，钱叶勇，王 振，柏宏伟，李 钢，范 宇，刘路鹏

解放军第309医院 全军器官移植研究所泌尿二科，北京 100091

肾移植术后泌尿系感染(urinary tract infection，UTI)的发生率高达30% ～ 40%，是常见的并发症之一[1]；依据感染次数分为单发性感染(isolated urinary tract infection，IUTI)和反复发作性感染(recurrent urinary tract infection，RUTI)。临床证据证实RUTI增加治疗费用，严重影响移植效果[1-2]。最新研究表明多重耐药细菌(multiple resistant bacteria，MDR)泌尿系感染日益增多[3-6]。我们先前临床发现包括耐青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia，CRKP)在内的MDR引起了多例次严重的泌尿系感染，然而对于其危险因素的研究较少。本研究随访了我研究所327例肾移植受者1年内泌尿系感染情况，旨在明确复发性感染危险因素，为预防术后RUTI、提高治疗效果提供依据。

资料和方法

1 资料来源 纳入我中心2015年1月- 2017年1月行首次肾移植供受者。所有肾移植受者根据群体反应性抗体(panel reaction antibody，PRA)水平，接受CD25单克隆抗体诱导治疗、兔抗胸腺细胞球蛋白(rabbit antithymocyte globulin，rATG)诱导治疗方案或不接受诱导治疗方案。术后维护免疫抑制剂为常规三联用药，包括钙调磷酸酶抑制剂(环孢素或他克莫司)，抗增殖类药物(霉酚酸酯)，联合规律减量的类固醇激素。

2 方法 采用回顾性1∶1配比病例对照研究，肾移植术后1年发生RUTI的19例受者为病例组，以年龄为配对因素另选取19例IUTI受者为对照组。比较两组临床特征，分析RUTI的危险因素、临床特征及其对移植效果的影响。在肾移植术完成时记录所有受者的人口学资料和病史资料，包括年龄、性别、透析时间、PRA、冷缺血时间、热缺血时间、人类白细胞抗原不匹配数(human leucocyte antigen mismatched，HLA MM)、免疫抑制方案和供者类型。以行肾移植时间为随访起点，肾移植术后1年为随访终点。大多为门诊随诊，少部分辅以住院复查。随访内容：泌尿系感染发生情况、尿培养及病原学检查结果、移植肾功能、治疗方案及效果。收集的所有数据均以电子文档形式记录在中国肾移植科学登记系统。

3 相关定义 RUTI：指在1年内发作3次或6个月内≥2次症状性UTI，其又分为再感染和复发性感染(病原体持续存在)。IUTI：术后1年内只发作1次有症状的泌尿系感染。按程度分为急性单纯性尿路感染和移植物急性肾盂肾炎。MDR：指对三类(如氨基糖苷类、红霉素、β-内酰胺类)或三类以上抗生素同时耐药的病原菌。

4 统计学分析 应用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料以-x±s表示，计数资料以构成比表示。单因素分析中，计量资料比较采用成组t检验，计数资料构成比的比较采用χ2检验。采用非条件Logistic回归进行多因素分析确定RUTI危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 RUTI临床特征 RUTI组尿中白细胞数[(2 240±350)/ml vs (123±78)/ml，P＜ 0.05]、并发全身炎症反应比例(68.4% vs 10.5%，P＜0.01)、先前应用抗生素比例(89.5% vs 45.3%，P＜0.01)、1年移植肾切除率(42.1% vs 0，P＜0.01)、受者死亡率(31.6% vs 0，P＜0.01)均高于ITUI组。RUTI组感染后1个月及1年血肌酐水平明显高于IUTI组，差异有统计学意义。见表1。

2 RUTI危险因素的单因素分析 共随诊259例肾移植受者，随访截止时间为2017年12月，术后1年内43例发生泌尿系感染，发生率为16.7%；其中19例发生RUTI，发生率为7.3%。两组受者的年龄、性别、冷缺血时间、热缺血时间、PRA和免疫抑制方案差异无统计学意义。RUTI组心脏死亡供肾(donation after circulatory death，DCD)和MDR比例高于IUTI组(P均＜0.01)。病原学检验发现有14例次MDR，包括CRKP 10例、产超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum β-lactamaseproducing，ESBL-P)大肠埃希菌2例。而药物敏感试验显示CRKP对碳氢霉烯类、青霉素类、头孢类、奎诺酮等抗生素均耐药，仅部分对替加环素敏感。见表2。

表1 两组临床特征比较Tab. 1 Clinical characteristics and outcomes of patients in two groups

表2 RUTI危险因素的单因素分析Tab. 2 Univariate analysis of risk factors of RUTI

3 RUTI危险因素的多因素分析 表1中RUTI危险相关因素(P＜0.1)被纳入非条件Logistic回归模型。多因素分析显示，DCD(HR：2.1，95% CI：1.3 ～5.6；P ＜ 0.01)和 MDR(HR：9.2，95% CI：6.1 ～28.9；P＜0.01)是RUTI的独立危险因素。见表3。

表3 RUTI的多因素分析Tab. 3 Multivariate analysis of risk factors of RUTI

讨 论

本研究发现DCD肾移植是RUTI的高危因素。两组急性排斥反应、免疫抑制方案和CNI药物水平无差异。先前研究表明接受感染供者器官的受者发生RUTI感染概率明显升高[7-8]。供者和潜在供者并发包括CRKP在内的MDR感染高风险因素包括全身状况受损、长时间住院治疗、呼吸机辅助机械通气治疗、联合抗生素的应用[9]。考虑到肾移植受者的供者来源感染风险，供者捐献前感染状态筛查是预防移植术后感染的关键。然而由于现行培养技术的滞后性，捐献当日的筛查结果并不能准确说明捐献当时的感染状态[10]。因此，仅凭借微生物学检验来判定供者感染的风险具有很大的缺陷[11]。我们认为，结合临床感染危险分级和系统性微生物学检验的综合性评定方法可以更好地判定供者微生物状态，是预防供者来源的感染发生的重要措施。

MDR也是RUTI的高危因素。很少有研究关注多重耐药细菌感染与RUTI的关系。我们发现MDR占感染原的68.4%，最主要的是CRKP(52.4%)。其他研究也证实MDR与RUTI密切相关[12-15]。ESBL肠杆菌菌毛黏附素的高表达增加细胞侵袭能力，从而导致RUTI。我们发现CRKP对包括碳氢霉烯的绝大多数细菌都耐药，仅部分菌株对多黏菌素和替加环素敏感，是RUTI的主要原因。需要注意的是，CRKP对多黏菌素和替加环素的耐药率也在提高[14-15]。MDR感染导致RUTI早期诊断困难，具有初始抗生素与药敏结果复合率低的临床特点，经验性抗生素治疗通常无效，从而治疗延迟、效果不佳[5,16]；提示在以后的临床工作中对于RUTI一定要行药敏试验。

本研究发现RUTI所引发移植肾肾盂肾炎、全身炎症反应的比例明显升高，肾功能明显减退、人/肾存活率明显降低。移植肾多次发生泌尿系感染，间质纤维化，从而导致肾功能减退[17-19]。感染期间并发的移植肾功能延迟、长时间肾毒性抗生素的应用同样也会导致移植肾功能的减退[20-21]。另外，MDR感染治愈困难，特别是CRKP感染可导致移植肾切除，并可引发严重的脓毒症导致患者死亡。

总之，RUTI严重影响移植效果，MDR感染、心脏死亡供肾是最重要的危险因素。临床工作中采用“临床感染危险分级+系统性微生物学检验”方法判定供者感染风险，考虑MDR高发性时给予足量疗程敏感抗生素，对防治复发性RUTI、提高移植效果具有重要的意义。