瑞舒伐他汀逆转冠状动脉斑块1例

闫静静，李 莉

首都医科大学附属北京同仁医院 心内科，北京 100730

动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是目前全球首位死因。早期应用他汀类药物治疗可降低低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、升高高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)及载脂蛋白A1(apolipoprotein A1，Apo-A1)、抗炎症反应、改善内皮功能等多效性作用达到稳定斑块，减缓、阻断、甚至逆转斑块，降低心脑血管事件发生风险。近年来多项临床试验结果已在影像学层面证实了斑块的逆转。本文报告1例经冠状造影证实前降支中段60%局限性狭窄患者经规律服用中等强度他汀后冠脉斑块退行性消失，结合相关化验检查结果及文献资料，分析患者的临床特点、危险因素及预后，阐述他汀类药物在逆转动脉粥样硬化斑块中的作用。

1 病例资料 患者男，47岁，2017年5月因“血压升高10 d”入本院。患者既往冠心病3年余，2型糖尿病3年余，高脂血症4年余，大量吸烟史30年余(40支/d)，偶有大量饮酒史。查体：体温36.3℃，呼吸14次/min，脉搏96/min，血压160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，体质量指数(body mass index，BMI) 23.7 kg/m2。神清语利，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。心界无扩大，心律齐，未闻及明显病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾双肾肋下未触及，双下肢未见明显水肿，双侧足背动脉搏动可触及。入院后完善相关检查，结果回报提示肾功能正常，无微量及大量蛋白尿，血清皮质醇、血清醛固酮及血清钾水平均正常，腹部超声、肾动脉及肾上腺超声正常。结合患者既往冠心病、2型糖尿病、高脂血症、长期大量吸烟饮酒史等心血管危险因素，考虑原发性高血压可能性大，予福辛普利钠片20 mg/d，琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg/d降压，监测血压为120 ～ 130/60 ～ 70 mmHg，心率为60 ～ 75/min。继续予瑞舒伐他汀10 mg/晚调脂、拜唐苹50 mg 3次/d降糖，监测血糖控制尚可。

考虑患者既往存在冠心病病史，追溯既往冠脉造影(2013年12月)检查结果提示前降支中段60%局限性狭窄，故“冠心病”诊断明确，予规律口服瑞舒伐他汀10 mg/晚，拜阿司匹林100 mg/d，硫酸氢氯吡格雷75 mg/d，琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg/d治疗。自2013年12月起，患者坚持规律口服瑞舒伐他汀10 mg/晚、倍他乐克缓释片至今未间断，拜阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷口服1年后停用硫酸氢氯吡格雷，改为口服拜阿司匹林肠溶片单一抗血小板治疗至今未间断。

坚持低盐低脂饮食，严格戒烟限酒，并每天坚持徒步行走10 000步以上(除日常生活所需外)，严格控制体质量(BMI=23.7 ～ 23.8 kg/m2)。于此次住院(2017年5月)期间复查冠脉造影检查，结果提示冠状动脉大致正常，实现了冠脉斑块的逆转。两次住院期间相关化验结果见表1，冠脉造影结果见图1和图2。

表1 2013年12月与2017年5月相关化验结果比较

图1 2013年12月冠脉造影

图2 2017年5月冠脉造影

2 讨论 AS是全身系统性疾病，常见于颈动脉、主动脉、冠状动脉等各大血管，均可形成不同程度的粥样斑块。粥样硬化的发生并非简单的脂质沉积，与炎症反应、内皮功能减退相关，同时还与高血压、糖尿病和高脂血症等临床可控的因素及肥胖、饮食和精神压力等临床不可控的危险因素密不可分，以上因素均可促进斑块进展。冠状动脉粥样硬化发展的最终结果就是斑块破裂、血栓形成或管腔闭塞，导致急性冠脉综合征的发生。Nicholls等[1]进行的Meta分析结果显示，斑块体积每增加0.3%，患者发生主要心血管不良事件的概率为19.9%。他汀类药物是目前应用最为广泛降脂药物。多项研究结果证实早期强化应用他汀类药物可以通过降低LDL-C、抗炎、改善内皮功能等多效性作用改善急性冠脉综合征患者的预后。

AS斑块曾被认为是不可逆转的。瑞舒伐他汀对血管内超声检测的冠状动脉粥样硬化病变的影响研究(A Study To Evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden，ASTEROID)，共纳入了507例冠脉至少一处存在管腔狭窄＞20%的患者，予瑞舒伐他汀40 mg/d降脂治疗24个月，首次证实应用强化瑞舒伐他汀降脂治疗，冠脉造影检查可观察到显著减少冠脉管腔直径狭窄百分比，实现冠脉斑块显著退缩[2]。一系列研究通过不同监测手段均证实AS斑块可以逆转，血管内超声在日本人群中评定瑞舒伐他汀对冠脉粥样硬化的影响(Coronary Atherosclerosis Study Measuring Effects of Rosuvastatin Using Intravascular Ultrasound in Japanese Subjects，COSMOS)研究结果显示稳定性冠心病患者应用平均剂量16.9 mg/d瑞舒伐他汀治疗76周后，与基线比较，冠脉斑块总体积(total atheroma volume，TAV)中位数降低6.5%(P＜0.000 1)[3]。采用血管内超声研究冠脉粥样硬化：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的疗效比较研究(Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound： Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin，SATURN)，证实了瑞舒伐他汀(40 mg/d)和阿托伐他汀(80 mg/d)强化他汀治疗104周，与基线比较，两者冠脉斑块体积百分比(percent atheroma volume，PAV)中位数分别降低了1.22%和0.99%，故均出现冠脉斑块逆转[4]。通过测量动脉内膜中层厚度评估瑞舒伐他汀的疗效(Measuring Effects on Intima Media Thickness： An Evaluation of Rosuvastatin，METEOR)研究结果显示低危AS斑块患者他汀药物治疗同样可阻止粥样硬化斑块的进展[5]。阿托伐他汀与瑞舒伐他汀治疗轻度冠状动脉粥样硬化斑块的同效性(Atorvastatin Versus Rosuvastatin Therapy With Equivalent Potency on Mild Coronary Atherosclerotic Plaques，ARTMAP)研究结果证实了亚裔人群应用中等剂量(阿托伐他20 mg/d、瑞舒伐他10 mg/d)他汀治疗即可观察到冠脉斑块逆转[6]。心肌缺血PCI治疗后通过血管内超声评估降脂降压的斑块退缩(Myocardial Ischemia Treated with PCI and Plaque Regression by Lipid Lowering & Blood Pressure Controlling Assessed by Intravascular Ultrasonography，MILLION)研究结果提示5 mg/d和10 mg/d阿托伐他汀降脂2年后，冠状动脉斑块TAV分别降低了8.74%和9.37%。综上所述，在日韩人群中应用中等强度他汀降脂治疗即可观察到斑块逆转。与此同时，各种监测AS病变进展的手段不断涌现，如血管内超声、光学相干断层成像、冠脉CTA及选择性冠脉造影、虚拟组织学成像血管内超声、双源螺旋CT扫描等，其中血管内超声是目前用于评估AS病变进展及消退的最为广泛的检查手段，其可观察到血管内壁的结构及血管管腔的形态，并精确测量血管直径，被称为评价介入治疗疗效的新“金标准”。

2015年由廖玉华等[7]发表的 《ASCVD患者逆转斑块他汀治疗专家共识》 中提出可观察到冠脉斑块逆转的目标值，即他汀治疗后使LDL-C降低至1.4 ～ 2.1 mmol/L，同时提高载脂蛋白A1＞9%达到1.35 ～ 1.45 g/L，提高HDL-C＞8%达到1.2 ～ 1.4 mmol/L。现缺乏中国人群大规模随机临床试验或Meta分析，可参照日本和韩国试验结果，建议依据患者血脂基线水平起始应用中等强度他汀，减少胆固醇从动脉壁流入和增加胆固醇的流出，进而实现胆固醇的逆向转运。目前有证据证明具有逆转斑块的降脂药物包括阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。可观察到斑块逆转最短为6个月，这与实验研究纳入标准、斑块组成成分、不同降脂方案有关。

本患者冠心病诊断明确，故属于ASCVD极高危人群。坚持规律服用瑞舒伐他汀钙片(10 mg/d)中等强度降脂治疗40个月，未曾出现肝酶肌酶升高等不良反应。并在积极控制其他相关心血管危险因素的基础上，LDL-C由基线水平由1.98 mmol/L降至1.35 mmol/L(约为基线值的30%)。这与2016年中国血脂防治指南[8]推荐的降脂达标一致，即极高危患者LDL-C达基本目标值(LDL-C＜1.8 mmol/L)时，可将其LDL-C从基线值再降低30%左右，并推荐以LDL-C为调脂治疗首要干预靶点。此类患者是极易被医生或患者所忽视的降脂群体，强化降脂达标存在更多的降幅获益。患者的HDL-C由基线水平的1.19 mmol/L降至1.10 mmol/L(未达标)，根据斑块逆转标准，其中HDL-C应达到1.2 ～1.4 mmol/L，考虑不除外与患者糖尿病及长期大量吸烟史(吸烟指数=20支×30年=600)相关。非HDL-C作为调脂治疗的次要干预靶点，且ASCVD极高危人群非HDL-C达标值应＜2.6 mmol/L。该患者非HDL-C由基线水平2.88 mmol/L降至2.08 mmol/L(达标)。在除外各种应激的情况下，脂蛋白(a)[Lp(a)]被认为是ASCVD的独立危险因素，以＜300 mg/L为切点。该患者Lp(a)为269 mg/L(达标)。他汀药物抗炎症反应可起到稳定AS斑块的作用。该患者基线值CRP 100 mg/L(金标法)降至高敏CRP 0.57 mg/L。治疗性生活方式改变(therapeutic lifestyle change，TLC)和降脂药物治疗长期坚持才能获得良好的临床益处。该患者低盐低脂饮食，严格控制健康体质量(BMI=23.7kg/m2)；积极戒烟(由40支/d减支＜20支/d)并限制饮酒；坚持规律的中等强度锻炼，即每天至少消耗837.17 kJ热量(该患者除了日常生活外，每天坚持徒步＞10 000步，约消耗1 255.76 kJ)。结合患者先后间隔40个月行两次冠脉造影检查，结果显示由前降支中段60%局限性斑块狭窄退行性变为大致正常(两次冠脉造影检查均为我院同一个医师实施，基本排除误差可能)。冠脉造影检查虽然不能准确评估血管及其内膜的解剖结构及组织学特征，但可观察到病变血管充盈缺损反映局部管腔狭窄程度。故先后两次冠脉造影结果对比足以证明斑块逆转的存在。但未能应用IVUS来证实他汀治疗可逆转冠脉粥样斑块。

他汀类药物治疗可以逆转AS斑块，显著减少ASCVD患者的死亡及心血管风险，足以引起相关研究人员及部分临床医师的追崇。总体上说，随着他汀剂量的增加，斑块逆转效应更强。但仍需同时考虑药物相关不良反应及绝对获益幅度。目前他汀逆转斑块机制复杂且尚不清楚，具体斑块中哪些成分容易逆转，逆转是通过何种途径实现，斑块逆转后成分结构发生了哪些改变，逆转斑块对ASCVD患者长期临床预后的影响等多种问题仍亟待解决。2016年阜外医院的一项研究结果显示，基线斑块总体积和他汀治疗LDL-C下降＞50%与斑块总体积变化呈独立负相关[9]，同时此研究显示，高强度他汀治疗后以低密度斑块(CT值＜30 HU，脂质成分为主)体积减小明显，与国外的研究结果一致。有研究显示中国患者服用中等强度他汀治疗，肝酶升高率(＞正常值上限的3倍)及肌病风险均是欧洲患者的10倍。普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染疗法研究(Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy study，PROVE-IT)和治疗达新目标研究(Treating to New Targets Study，TNT)均提示，强化降脂与标准降脂相比，并不能显著减少心血管死亡及总死亡事件，且肝酶升高比例明显增多。因此，应准确把握“强化降脂”与“适度降脂”的区分。强化降脂更侧重于降脂治疗的达标，而非应用大剂量他汀类药物；适度降脂则更侧重于个体化治疗，逐步滴定他汀剂量达到稳定甚至逆转AS斑块的目标。

他汀药物强化降脂逆转斑块带来的临床获益已引起足够重视，但目前我国仍缺乏大规模的临床研究数据。临床上可综合评估患者10年ASCVD发病风险，借鉴亚洲人群研究数据，拟定安全有效的调脂剂量，得到较大的绝对获益幅度。