养心氏片治疗稳定型心绞痛的临床研究

，，，，，， ，

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)已成为临床常见的心血管疾病，由于其发病率和死亡率均很高，日益受到临床的重视。稳定型心绞痛严重影响病人生活质量。养心氏片作为治疗冠心病稳定型心绞痛的一种中成药，已经长期应用于临床治疗[1-2]。本试验通过随机双盲、平行对照的方法评价养心氏片治疗稳定型心绞痛的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究设计 采用随机双盲、平行对照的试验方法，评价养心氏片治疗稳定型心绞痛的临床疗效及安全性。按照入选标准选择60例病人，随机分为试验组和对照组，各30例，均进行为期8周的临床观察。试验组给予基础用药+养心氏片治疗，对照组给予基础用药+养心氏片模拟安慰剂(淀粉片)治疗。在治疗期前有为期1周的导入期，两组病人均应用基础用药+养心氏片模拟安慰剂治疗。对两组用药前后的相关指标进行评价。

1.2 病例选择

1.2.1 入选标准 符合严格的冠心病诊断标准：既往有心肌梗死半年以上病史；经皮冠状动脉介入(PCI)术后半年以上；搭桥手术半年以上；冠状动脉造影显示证明有器质性冠状动脉病变，即至少有一支冠状动脉狭窄超过75%；CT血管造影(CTA)至少一支冠状动脉狭窄超过75%。符合稳定型劳累型心绞痛诊断标准和加拿大冠状动脉钙化积分(CCS)分级Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级。心电图平板运动试验(ETT)阳性。年龄40岁～70岁。受试者签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 经检查证实为合并其他心脏疾病，包括肺源性心脏病、心肌病、瓣膜病、心包疾病、先天性心脏病等病人。合并Ⅲ级高血压、心肺功能不全、心律失常(快心室率心房颤动、心房扑动、传导阻滞及阵发性室性心动过速等)病人[3]。合并肝、肾、造血系统等严重原发性疾病病人，精神疾病病人。过敏体质者及对该药成分过敏者。在试验期间(9周内)有进行搭桥试验倾向的病人和参加其他临床试验病人。具有妊娠可能性的女性、孕妇及哺乳期妇女。肢体运动功能异常，不适于ETT检查的病人。

1.2.3 剔除标准 试验过程中出现严重不良事件者；试验过程中出现严重合并疾病者；违反研究方案，纳入后未曾用药者(如依从性差)；受试者要求中止试验者；失访或受试者未按时来院复诊。

1.3 试验方法

1.3.1 病例来源及分组 入选2011年—2013年门诊及住院病人，依照严格的试验入选标准筛选。按照入选顺序编号1～60，按1∶1比例随机分为两组，每组31例。

1.3.2 用药方案 本试验遵循随机双盲、安慰剂对照的临床研究方法，根据随机表分配给每个试验对象药品。研究人员、发药人员及统计人员各自独立。试验分两个阶段进行。

第一阶段：导入期，为期1周。导入期两组均采用基础治疗+养心氏片模拟安慰剂。安慰剂为与养心氏片外观、规格、包装均相同的淀粉片。

第二阶段：治疗期，为期8周。治疗期为基础治疗+双盲试验，即除基础治疗外，试验组加服养心氏片，对照组加服养心氏片模拟安慰剂。试验期间全部试验对象均停用类似养心氏片的具有活血化瘀功效的中药。

1.3.3 试验方案 严格按照入选标准筛选病例，入选病例在试验过程中安排4次随访：第一次随访安排在导入期(-1周)，对试验对象进行问诊、体格检查、常规12导联心电图、心脏超声及ETT等检查，签署知情同意书，规范基础用药，按照入选顺序给试验对象分配一个药物编号，发给导入期药物；第二次随访安排在试验对象结束导入期时(0周)，对试验对象进行问诊、体格检查、24 h动态心电图、ETT及血、尿常规等检查。按照随机数字表给试验对象分配治疗期药物。第三、四次随访安排在试验对象服药第4周末(4周)及第8周末(8周)，进行问诊、体格检查、24 h动态心电图及ETT等检查，记录不良事件。试验对象在每次随访中均填写西雅图量表。

1.4 观察指标及疗效判定标准

1.4.1 药物疗效指标

1.4.1.1 主要疗效指标 即ETT的综合指标改善情况，比较两组ETT的总有效率。显效：ETT结果由阳性转为阴性，或运动耐量上升2级；有效：ETT中缺血性ST段下移在治疗期用药后好转，但仍未正常，或运动耐量上升1级；无效：ETT结果与治疗前基本相同；加重：ETT中出现ST段下移且较治疗前下移幅度≥0.5 mm，或运动耐量下降1级。

比较两组ETT的运动总持续时间(total exercise duration，TED)。判定指标为试验对象用药前后TED的差值。计算公式为TED变化=用药前TED-用药后TED。比较两组ETT中出现ST段下移0.1 mV的病例数。

1.4.1.2 次要疗效指标 比较两组24 h动态心电图改善情况，比较两组西雅图量表的积分改善情况。

1.4.2 药物安全性指标 一般体格检查：记录身高、体重、心率和坐位血压；用药过程中出现的不良事件和不良反应；实验室检查：血、尿常规及肝、肾功能检查。安全性指标。包括不良事件发生率及实验室检查结果异常变化。 不良事件将按不良反应、无关不良事件分类。实验室检验结果在试验前后的变化情况将列表分析，正常与异常将以临床意义作为判断标准。完成观察后公布各病例使用的具体药物，区别出试验组与对照组。

1.5 统计学处理 应用SPSS统计分析软件进行分析，对疗效指标进行组内比较和组间比较。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 病例的一般情况

2.1.1 病例入选及完成情况 按照入选标准，入组病例62例，其中试验组与对照组均有1例病人要求退出，实际完成试验病例60例。

2.1.2 两组一般资料比较 两组病例在性别、年龄、身高、体重、民族等方面进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组资料具有可比性。

2.2 疗效指标比较

2.2.1 主要疗效指标结果及分析

2.2.1.1 两组ETT的总有效率 试验组与对照组总有效率分别为76.7%和43.3%，两组经独立样本的非参数检验(Mann Whitney U)，总有效率差异具有统计学意义(P<0.01)，即试验组总有效率明显高于对照组。详见表1。提示养心氏片对冠心病稳定型心绞痛的治疗是有效的。

表1 两组ETT综合指标改善比较

2.2.1.2 两组ETT的TED改善情况 经方差分析检验，治疗4周后，试验组ETT的TED得到了明显改善(P<0.05)，而对照组无明显变化；治疗8周后，两组均有明显改善(P<0.01)，试验组改善更为明显。详见表2、表3。提示 养心氏片可以提高病人的运动耐量。

表2 两组ETT的TED比较(±s) s

表3 两组ETT的TED提升比较(±s) s

2.2.1.3 两组ETT中出现ST段下移大于0.1 mV的病例数 经χ2检验，试验组在接受4周治疗后，ST段出现大于0.1 mV下移例数减少(P<0.05)，而对照组在第8周开始出现减少(P<0.05)；两组间比较，在治疗后第4周具有统计学意义 (P<0.05)。详见表4。养心氏片可以有效改善病人运动状态下的缺血情况。

表4 两组ETT中出现ST段大于0.1 mV改变病例数 例(%)

2.2.2 次要疗效指标结果及分析

2.2.2.1 两组动态心电图的改善情况 动态心电图反映受试对象心电图的长期动态变化过程，因此其阳性结果不如ETT变化明显。本研究分析病人24 h内心电图ST段改变的最大持续时间、累计时间及次数和T波改变的最大持续时间、累计时间及次数。 观察过程中病人主要表现为ST段下移和T波倒置。

2.2.2.1.1 两组ST段改变的改善情况对比 经重复测量方差分析检验，试验组在第8周时ST段下移的最大持续时间减少量、累计时间及下移次数减少方面，均有明显减少，差异有统计学意义(P<0.05)。且两组间具有统计学意义。详见表5～表7。养心氏片可以有效减少稳定型心绞痛的发作。

表5 两组ST段下移的最大持续时间减少量比较(±s)

表6 两组ST段累计下移时间的减少量比较(±s) min

表7 两组ST段下移次数减少比较(±s) 次

2.2.2.1.2 两组T波异常的改善情况 经重复测量方差分析检验，与4周相比，试验组在第8周时T波异常的累积时间减少及异常次数减少(P<0.05)。且与对照组相比有统计学意义(P<0.05)。详见表8、表9。

表8 两组T波异常的累积时间减少比较(±s) min

表9 两组T波异常次数减少比较(±s) 次

2.2.2.2 两组西雅图积分改善情况 经重复测量方差分析检验，在心绞痛发作频率方面，与治疗前相比，试验组在第4周时提高(P<0.05)，第8周时西雅图积分有提高(P<0.05)；而对照组第8周时西雅图积分有提高(P<0.05)。两组第8周时积分比较具有统计学意义(P<0.05)。养心氏片可有效缓解病人的心绞痛发作，改善病人的生活质量。详见表10。

表10 两组西雅图积分比较(±s) 分

2.3 安全性指标比较 对照组与试验组在治疗前后一般体格检查无明显变化，血常规、尿常规、肝肾功能等实验室指标也均在正常范围内，用药前后及两组间比较均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

冠心病稳定型心绞痛的发病率日益升高，死亡率也极高，故临床诊断及治疗必须及时有效。心电图运动试验作为一项诊断冠心病稳定型心绞痛的无创性检查，广泛应用于临床，其敏感性及特异性均极高，为冠心病稳定型心绞痛的临床筛查及病情评价提供了可靠的依据。通过对运动中出现心肌缺血的时间、出现次数及缺血程度的变化，综合评价病人冠状动脉的狭窄程度、病人日常生活中可以承受的运动量和药物及手术治疗的疗效。

本试验采用随机双盲、平行对照的方法，通过西医的客观数据评价养心氏片的临床疗效和安全性。通过严格的筛选条件选择62例诊断明确的冠心病病人，均经检查证实有明确的中度到重度冠状动脉病变，符合稳定型心绞痛的诊断，同时经心电图运动试验检查出现阳性结果。受试者随机分为试验组与对照组，两组间的性别、年龄及临床症状分级均无统计学意义，具有可比性。在ETT综合指标改善情况、ETT中出现ST段下移0.1 mV的时间、24 h动态心电图改善情况及西雅图量表统计心绞痛发作频率等试验组变化明显优于对照组。

本试验结果表明：养心氏片不仅能改善受试者心电图运动试验的综合指标，明显延长受试者运动时间，有效降低心电图运动试验中心绞痛心肌缺血的发作次数，减少受试者24 h动态心电图检查出现的心肌缺血程度和发作次数，改善受试者的生活质量。治疗前后体格检查、实验室检查等指标无统计学意义，无明显不良反应，养心氏片在临床治疗中的安全性较可靠。

传统中医药学在临床疾病治疗已经有多年经验，养心氏片主要由黄芪、党参、人参、丹参、延胡索、当归、山楂等中药组成，具有益气活血、化瘀止痛之功效，用于气虚血瘀所致的胸痹，症见心悸、气促、胸闷、心前区刺痛。黄芪、人参补心气，兼能补气行血，气行则血脉通畅；党参补中益气，用于气短心悸；丹参活血化瘀，血瘀胸闷；葛根解肌生津，滋润筋脉，二药参合，相互促进，活血化瘀，祛瘀生新的力量增强。淫羊藿温肾壮阳，补肝肾；山楂降脂化瘀；地黄、当归养血、补血、行血；延胡索行气止痛，炙甘草调和诸药[4]。全方标本兼治，气血皆顺，补羸弱之体，疗虚损之脏，复心主血脉之功，疏心脉之瘀滞，畅气血之运行，共奏扶正固本、益气活血、通脉止痛之效[5]。养心氏片具有增加冠状动脉血流量，改善心肌营养，减轻心脏负荷，增强心肌功能，抗心肌缺血[6]，改善血液流变学，降低血黏度，改善心功能的作用[7]。因此养心氏片治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛疗效显著。

养心氏片应用于冠心病稳定型心绞痛能有效改善病人的心肌缺血情况，提高运动耐量，改善生活质量，这可以补充治疗冠心病稳定型心绞痛的西药不足，作为治疗的联合用药。