重组人粒细胞—巨噬细胞刺激因子在治疗糖尿病足创面中的疗效观察

林善文 王杰 李孟和 范亚生 梁昌党 冯奕东

【摘要】 目的：探讨重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）治疗糖尿病足创面的愈合率及临床疗效。方法：选取2016年1月-2017年4月本院糖尿病足住院患者100例，按照随机数字表法将其分为对照组和试验组，各50例。对照组给予常规换药治疗，观察组在对照组基础上均匀注射rhGM-CSF治疗。比较两组治疗第1、15、30、45、60天的创面愈合率及临床疗效。结果：对照组治疗第45天可达到有效（40%<愈合率≤80%），试验组治疗第30天可达到有效，治疗第45天可达到显效（创面愈合率>80%）；治疗第15、30、45、60天，试验组创面愈合率均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：rhGM-CSF能有效的促进糖尿病足创面愈合。

【关键词】 rhGM-CSF； 糖尿病足； 慢性创面

【Abstract】 Objective：To investigate the healing rate and clinical effect of recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor（rhGM-CSF） in treatment of diabetic foot wounds.Method：A total of 100 patients with diabetic foot in our hospital from January 2016 to April 2017 were selected.According to the random number table method，they were divided into control group and experimental group，50 cases in each group.The control group was treated with conventional medicine，and experimental group was evenly injected with rhGM-CSF on the basis ofcontrol group.The healing rate and clinical effect in 1st，15th，30th，45th and 60th day， of treatment between two groups were compared.Result：The control group can achieve effective level （40%80%） in 45th day of treatment.Treatment of 1th，15th，30th，45th and 60th day，the wound healing rate in experimental group were higher than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：rhGM-CSF can effectively promote the wound healing of diabetic foot.

【Key words】 rhGM-CSF； Diabetic Foot； Chornic wound

First-authors address：Yangjiang Hospital Affiliated to Guangdong Medical University，Yangjiang 529500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.11.002

糖尿病足是糖尿病患者足或下肢組织破坏的一种病理状态，是周围血管、神经病变发展的共同结果，其最常见的临床表现是足溃疡。溃疡可以累及皮肤、皮下组织、肌肉、骨骼。严重的下肢血管病变造成的缺血可导致坏疽。糖尿病足溃疡是糖尿病严重并发症之一，是导致糖尿病患者致残、致死的主要原因[1]。根据目前通用的Wagner分级法对糖尿病足的严重程度进行评分，一般认为对于Wagner分级Ⅰ～Ⅱ的糖尿病足创面采用换药、清创和减压肢具；对于Wagner分级Ⅲ～Ⅴ的糖尿病足创面采用植皮、皮瓣转移修补创面，无效时进行截肢。由于糖尿病足部组织的难愈性和进展性，临床上糖尿病足早期（WagnerⅠ～Ⅱ）一般治疗主要包括控制血糖、预防感染、改善循环、定期清除糖尿病足溃疡的坏死组织等，其在一定程度上控制糖尿病足病情，但糖尿病足创面的愈合依然较为缓慢，因此，近年来对于如何抑制糖尿病足早期患者病情迁延成为国内外的研究热点之一。重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）是近年来临床上用于创面治疗的新型生长因子，具有活化炎性细胞增殖、分化及吞噬的功能[2]。其在促进急慢性创伤愈合过程中发挥着重要的作用，受到了广泛研究和探讨。本研究通过rhGM-CSF治疗糖尿病足的对比研究，观察创面愈合率、临床疗效，为rhGM-CSF的临床应用提供理论依据及数据支持。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月-2017年4月本院糖尿病足住院患者100例。纳入标准：根据1985年世界卫生组织糖尿病诊断标准确诊为Ⅱ型糖尿病患者[3]；糖尿病足Wagner分级Ⅰ～Ⅱ级[4]；患侧肢体胫前、后血管闭塞<50%的患者；患者神志清晰，无精神病史，能配合治疗；患者及家属同意并签署知情同意书。排除标准：存在严重的并发症及其他疾病；无法获得完整资料的患者。按照随机数字表法将其分为对照组和试验组，各50例。本研究已经院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 一般治疗 （1）控制血糖：运用饮食治疗，饮食不能控制血糖的患者口服降糖药或规律胰岛素注射，将血糖控制在正常或接近正常的水平。（2）定期进行创面分泌物培养：分泌物培养阴性者可适当地选取广谱抗生素预防感染并定期复查；分泌物培养阳性者可根据培养结果选取敏感的抗生素治疗创面感染，预防创面感染蔓延扩大及毒血症等并发症的发生。（3）尽早进行创面失活组织清除，慢性创面失活的组织常产生较多的渗出液：渗出液容易导致细菌感染；渗出液含有较多的蛋白酶如丝氨酸蛋白酶可以破坏生长因子从而抑制正常细胞的增殖的修復；渗出液能诱发正常上皮成纤维细胞凋亡。因此，积极清除创面失活组织能为创面修复中肉芽组织的生长提供一个良好的环境，对于慢性创面必要时可多次重复清创。（4）适当运用营养神经药物：周围神经病变对糖尿病足的发生发展过程起到重要作用，发生机制目前学界仍然存在争议，可能原因之一足部的微血管循环障碍导致周围神经营养障碍，进而引起痛觉、温觉及压力感觉的减退甚至丧失，从而加深感染和溃疡的形成。（5）对患肢血运较差的患者适当运用血管活性药物。（6）低脂低钠饮食。

1.2.2 分组治疗 （1）对照组进行常规治疗：Wagner Ⅰ级者先用生理盐水清洗后，用云南白药胶囊（生产厂家：云南白药集团股份有限公司，批准文号：国药准字Z53020799）涂在溃疡面，盖上一层薄敷料，配合红外线照射，规律换药处理；Wagner Ⅱ级者预防性使用抗生素，定期细菌培养，溃疡处分泌物多时先用10%聚维酮碘软膏（生产厂家：湖北科田药业有限公司，批准文号：国药准字H42020887）外涂，规律清创换药，保持创面干洁。（2）试验组在对照组基础上均匀注射rhGM-CSF治疗：Wagner Ⅰ级者根据创面的大小用rhGM-CSF（赛格力，生产厂家：上海三维生物技术有限公司制造，批准文号：国药准字S19980037，规格：300 μg/支）的稀释液1～2 mL（注射用水稀释至10 mL的稀释液）在创面由深到浅行均匀点状注射，伤口创面用含胰岛素（注射用水10 mL加普通胰岛素4 U）纱布进行填充，凡士林纱覆盖创面，无菌敷料覆盖固定，定期规律换药处理同对照组。患者换药后均应卧床休息，抬高患肢，以促进肢端血液循环；少走动，减少摩擦和缓冲局部压力；肉芽增生明显时，不宜下床活动，防止新鲜肉芽颗粒受压出血。

1.3 观察指标及判定标准 治疗第1、15、30、45、60天，在创面外贴无菌透明方格薄膜，采用创缘循轨描绘法计算创面大小，创面愈合率=（初始创面面积-观察日创面面积）/初始创面面积×100%。疗效判断根据创面愈合率可分为：显效，创面愈合率>80%；有效，40%<创面愈合率≤80%；无效，创面愈合率≤40%。

1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组创面愈合率比较 试验组治疗前及治疗第30天时的创面变化，见图1、2。对照组治疗第45天可达到有效，试验组治疗第30天可达到有效，治疗第45天可达到显效；治疗第15、30、45、60天，试验组创面愈合率均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

糖尿病足溃疡是糖尿病严重并发症之一，是导致糖尿病患者重要的致残、致死的原因。糖尿病足溃疡的形成由多个机制共同作用[5]，目前认为主要的致病机制包括：糖尿病导致的血管病变导致足部血液灌注不足[6-7]；糖尿病导致周围神经病变[8-9]；足底不正常压力致机械性损伤并感染[10-11]。根据目前通用的Wagner分级法对糖尿病足的严重程度进行评分：0级为有发生足溃疡危险因素的足，目前无溃疡；Ⅰ级为表面溃疡，临床上无感染；Ⅱ级为较深的溃疡，常合并软组织炎，无脓肿或骨感染；Ⅲ级为深度感染，伴有骨组织病变或脓肿；Ⅳ级为局限性坏疽（趾、足跟或前足背）；Ⅴ级为全足坏疽。目前临床上对糖尿病足溃疡的治疗主要包括糖尿病的综合治疗和局部糖尿病足溃疡的治疗[12]，糖尿病综合治疗包括：运用饮食、药物控制血糖；扩血管、抗凝等改善微循环；选用有效抗生素预防全身及局部感染；出现周围神经炎时运用VitB1等营养神经药物；增强体质，预防并发症。糖尿病足溃疡的治疗一般根据其严重程度确定不同的治疗方案，一般认为对于Wagner Ⅰ～Ⅱ级创面采用换药，清创和减压肢具；对于Wagner Ⅲ～Ⅴ级创面采用植皮、皮瓣转移修补创面，无效时进行截肢。

由于糖尿病患者机体动态平衡遭到破坏，容易形成慢性难愈性创面，慢性创面愈合与组织修复的基本病理生理过程包括炎症反应期、细胞增殖期和组织重塑期。研究表明，在炎症反应期，GM-CSF对中性粒细胞和巨噬细胞具有趋化作用，可以增强中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用，加速局部坏死组织的脱落及对入侵细菌的防御能力；并可以促进巨噬细胞合成分泌有利于创面愈合的细胞因子和生长因子，如：PDGF、FGF、EGF、VEGF等[13-14]。研究表明，在细胞增殖期，GM-CSF可以增强成纤维细胞的迁移、分化、增殖以及合成能力，促进肉芽组织的增生，同时GM-CSF通过促进内皮细胞的增殖、趋化，加速肉芽组织中血管形成，进一步促进创面的修复[15-18]。组织重塑期，肉芽组织增生，吸收清除致病因子以及坏死组织，填补组织缺损，然后使上皮组织增生覆盖于肉芽组织之上最终完成创面修复[19]。因此，GM-CSF基本参与创面修复的每一个阶段，对创面的修复具有重要的意义。

本研究结果显示，治疗第15、30、45、60天，试验组创面愈合率均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），且对照组治疗第45天可达到有效（40%<创面愈合率≤80%），试验组治疗第30天可达到有效，治疗第45天可达到显效（创面愈合率>80%）。说明相较于传统治疗方法，rh-GSF治疗在糖尿病足的创面的愈合时间及愈合率上具有显著的优势，和国内外的关于慢性创面中rh-GSF的疗效相一致[18，20-21]。

综上所述，对于Wagner Ⅰ～Ⅱ级的慢性糖尿病足创面，rhGM-GSF能明显的缩短愈合时间及提高愈合率，但rhGM-GSF对于创面愈合的机制仍有待进一步的研究。

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