地奥司明联合坦索罗辛治疗输尿管结石疗效分析

林友成 刘志华 杨泽松 洪怀山 叶烈夫

泌尿系结石是泌尿外科最常见的疾病之一。泌尿系结石的终身患病率约为5%～15%，发病高峰年龄约为30岁，男性发病率显著高于女性[1]，近年来发病率呈增长趋势[2-3]。输尿管结石约占泌尿系结石的20%，70%的输尿管结石患者就诊时结石受阻于输尿管远端三分之一处[1]。

药物排石（medical expulsive therapy，MET）即是通过药物作用促进尿路结石的排出。坦索罗辛等α-1肾上腺素能阻滞剂可有效缓解输尿管平滑肌痉挛，是目前最为广泛使用的MET药物[4]。研究表明，坦索罗辛可通过解除输尿管痉挛、松弛输尿管平滑肌，增加排石率并可减少结石排出时间[5]。

地奥司明（diosmin）具有提高静脉张力、减轻炎性渗出和缓解炎症反应的作用，目前主要应用于治疗静脉功能不全和痔疮等疾病[6-7]。近年来地奥司明一些新的药物作用逐渐受到人们的重视，其在治疗多种水肿性疾病显现良好效果[6]。输尿管结石可致输尿管黏膜充血水肿，引起输尿管腔狭窄，亦可阻碍结石自行排出。然尚未有文献报道地奥司明应用于药物排石。本研究拟评估地奥司明在远端输尿管结石排石治疗的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究于2016年6月—2017年5月在福建省立金山医院完成。纳入年龄≥18岁，结石大小5～10 mm，位于输尿管远端（骶髂关节以下）的患者。通过超声或CT进行诊断。排除尿路感染、严重肾积水、急性或慢性肾功能衰竭、多发性输尿管结石、双侧输尿管结石、孤立肾及任何输尿管手术史患者。接受钙通道阻滞剂、类固醇或PDE5抑制剂治疗的患者、怀孕或哺乳期妇女予排除。共纳入80例符合标准的患者，将患者随机分成两组：坦索罗辛组：睡前仅口服坦索罗辛0.2 mg；坦索罗辛+地奥司明组（联合组）：睡前口服坦索罗辛0.2 mg +地奥司明900 mg。药物维持至结石排出或持续2周。坦索罗辛组40例中有3例患者失访，37例完成随访。坦索罗辛+地奥司明组40例患者中有2例患者失访，38例完成随访。两组间性别、年龄、结石大小及分布差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

1.2 方法及观察指标

要求患者饮用大量液体，并用薄布过滤尿液寻找排出的结石。为控制排石期间的疼痛，根据需要给予醋氯芬酸100 mg片剂。患者在我科每周进行随访。记录排石时间、肾绞痛发生及膀胱刺激征发生情况，并计算两组患者结石排出率。同样，记录药物副作用如头痛、体位性低血压、胃肠反应和植物神经紊乱的发生情况。

1.3 统计学分析

数据通过SPSS 22.0（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）进行统计分析。两组间总体均数的比较采用独立样本t检验，两组间率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组结石排出情况详见表2。地奥司明联合坦索罗辛组排出时间低于坦索罗辛组 [（7.68±2.54）d vs.（9.27±2.46）d，P=0.011]。两组间结石排出率差异无统计学意义（94.7% vs.86.5%，P=0.262）。

两组随访过程中肾绞痛及膀胱刺激征情况详见表3。两组间患者的肾绞痛发生率差异无统计学意义（18.4% vs.29.7%，P=0.289）。两组间患者的膀胱刺激征差异无统计学意义（18.4%vs.24.3%，P=0.583）。

坦索罗辛组出现轻度体位性低血压3例，3例患者均可耐受，未予停药及处理。地奥司明联合坦索罗辛组出现轻度低血压2例，轻度胃肠道不适2例，患者均可耐受，无需停药处理。

3 讨论

泌尿系结石是一种慢性疾病，具有全年龄段发病及高复发率的特点，严重危害人民生命健康，给社会带来巨大经济负担，有效治疗泌尿系结石具有重大的公共卫生意义[3]。虽然输尿管结石仅占泌尿系结石的20%，但其在泌尿系结石中最具危害性[1]。

约50%输尿管结石可自发排泄至膀胱内，71%～98%直径小于5 mm的远端输尿管结石可自行排出，仍而对于直径为5～10 mm的输尿管远端结石，其自行排出的可能性约为25%～51%[8]。许多因素影响结石的自发性排出，如结石位置、结石大小、输尿管痉挛、黏膜水肿或炎症等[1]。输尿管结石引起输尿管平滑肌痉挛，同时结石刺激输尿管黏膜，引发输尿管黏膜炎症反应、充血水肿导致管腔相对狭窄，从而阻碍结石自行排出。研究证实，合理使用药物治疗或可通过缓解输尿管黏膜水肿、松弛输尿管平滑肌及解除输尿管痉挛，促进输尿管结石排出[5]。

基于输尿管功能和输尿管结石病程中输尿管病理生理学的理解，MET目前已经成为输尿管远端结石的首选治疗策略[1]。随机对照试验证实MET，尤其是α-1阻滞剂，可作为优先的保守治疗方法治疗输尿管远端结石[4]。远端输尿管中最常见的肾上腺素能受体是α-1D和α-1A[9]。坦索罗辛是一种选择性α-1A受体阻滞剂，能够较特异的作用于下尿路平滑肌。目前采用坦索罗辛松弛输尿管括约肌、解除输尿管痉挛，治疗输尿管远端结石已成为共识[5]。

地奥司明又名香叶木苷，分子量为608.5，是一种主要存在于柑橘科芸香科植物中的天然黄酮衍生物[6，10]。地奥司明目前多应用于即包括痔疮、静脉曲张及腿部肿胀等静脉淋巴功能不全疾病的治疗[6]。有文献报道，地奥司明应用于治疗急性期腰椎间盘突出症，可通过物消除神经根炎症水肿，显著缓解疼痛症状，获得明显的临床治疗效果[11]。亦有学者研究发现，地奥司明缓解前列腺腺体充血，减轻前列腺的炎症，促进炎性前列腺液的引流，显著改善前列腺炎疗效[12]。

本研究首次探讨了地奥司明在远端输尿管结石排石治疗的疗效。笔者发现，与单用坦索罗辛组相比，地奥司明联合坦索罗辛组患者的结石排石时间显著降低。地奥司明对于静脉有特异亲和性，可增强静脉壁张力，阻碍自由基形成及抗氧化作用，从而保护血管内皮细胞，降低微循环血管通透性，抑制局部炎症反应引起的水肿[13]。地奥司明亦可显著降低白细胞在血管内皮细胞的黏附作用，抑制组胺、缓激肽及前列腺素等炎性介质的释放，阻断白细胞迁移，从而缓解微血管周围炎症反应，改善局部的微循环[14]。地奥司明或可通过上述机制，减轻微血管通透性和周围炎症反应，消除输尿管黏膜水肿，促进结石排出。与单用坦索罗辛组相比，地奥司明联合坦索罗辛组结石排出率升高、肾绞痛发生率及膀胱刺激征发生率降低，然差异无统计学意义，这或许与本研究的样本量偏少相关，还有待于进一步研究。

表1 两组远端输尿管结石患者基本情况比较

表2 两组远端输尿管结石患者结石排出情况比较

表3 两组随访过程中肾绞痛及膀胱刺激征情况 n（%）

故笔者认为输尿管痉挛和输尿管黏膜水肿均为影响输尿管结石排出的重要因素，在解除输尿管痉挛痉挛的同时，采用地奥司明减轻输尿管黏膜水肿，或可促进输尿管远端结石的排出。