贝伐单抗联合化疗治疗晚期老年肺腺癌的临床疗效观察

黄毅超 刘云军 何宛谦 温 坚

肺癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，其在全球的发病率和死亡率均位居前列[1]。肺腺癌是肺癌中最常见的病理类型，但是大部分NSCLC患者一经诊断便错过了手术治疗的最佳时机[2]。目前临床上最常见的治疗NSCLC的方案是采用铂类药物联合第三代细胞毒性药物，但是其治疗的有效率仅仅只有20%～30%。贝伐单抗(Bevacizumab)是一种重组的人源性抗体，主要作用机制是抑制血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)，近年来被用于多种肺癌实体瘤的治疗[3-4]。本研究采用贝伐单抗联合化疗药物治疗晚期老年肺腺癌患者，观察联合治疗的临床疗效以及不良反应情况。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年4月至2016年5月我院肿瘤科收治的晚期老年肺腺癌患者120例，所有患者均经病理组织学确诊为肺腺癌。纳入标准；①具有1个以上(含1个)可测量的病灶；②患者KPS评分>60分；③预计患者的生存时间>3个月；④1个月内未接受其他化疗药物治疗。排除标准：①骨髓造血功能异常；②合并严重肝肾功能障碍疾病；③1个月内外伤史，手术史。将所有患者随机分为对照组与观察组，每组60例。对照组患者中男性36例，女性24例，年龄54～71岁，平均(57.21±14.29)岁；临床分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期32例。观察组患者中男性32例，女性28例，年龄52～79岁，平均(55.58±16.28)岁；临床分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期35例。2组患者在性别、年龄和临床分期方面差异不具有统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得本院医学伦理委员会的批准，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者接受培美曲塞和卡铂联合药物进行化疗。治疗方法：化疗第1天静脉滴注培美曲塞溶液(500 mg/m2溶于100 ml生理盐水)，滴注时间大于10 min，在滴注培美曲塞前1周需口服叶酸400 μg/d，化疗结束后停用，同时需要肌注维生素B121 000 μg/次，3个周期注射1次；静脉滴注卡铂(75 mg/m2溶于250 ml 5%葡萄糖溶液中)，滴注时间大于30 min，21 d为1个周期。观察组患者在接受培美曲塞和卡铂联合化疗的基础上给予贝伐单抗治疗，治疗方法：化疗过程中均采取静脉滴注的方式，15 mg/kg贝伐单抗溶于100 ml生理盐水中，化疗第1天滴注时间大于90 min，此后每天滴注时间应在40～60 min。所有患者均监测用药6个周期，直到病情进展或出现患者不能耐受的情况，期间观察中位无进展生存时间(progression-free survival，PFS)，中位生存时间以及不良反应的发生情况。治疗过程中，2组患者均给予常规的心电图，血常规，尿常规和胸片检查。

1.3 疗效评估

采用改良后的实体瘤疗效评价标准(mRECIST)[5]进行疗效评估，分为完全缓解(CR)：肿瘤病灶消失达4周；部分缓解(PR)：肿瘤病灶减少50%左右达4周；疾病病情稳定(SD)：肿瘤病灶减少<50%或者增加≤25%；疾病进展(PD)：肿瘤病灶增加>25%或者出现转移病灶。有效(RR)=CR+PR。

1.4 生活质量评分

在观察组与对照组患者治疗前和治疗疗程结束后采用Karnofsky体力状况评分(KPS)[6]标准对患者生活质量进行评分。治疗前后KPS评分增加>10分为改善，评分无变化者为稳定，KPS评分减少>10分为降低。

1.5 不良反应

在2组患者结束治后，根据美国国立肿瘤研究所(National Cancer Institute，NCI)通用毒性标准4.0[7]对治疗所出现的不良反应进行评估。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0对研究数据进行统计分析。计数资料组间的比较采用卡方检验。采用Kaplan-Meier方法评价不同治疗方案下晚期老年肺腺癌患者的生存情况。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效的比较

观察组中CR 0例，PR 45例，SD 10例，PD 5例；对照组中CR 0例，PR 34例，SD 15例，PD 11例。观察组有效率(75.00%)显著高于对照组(56.67%),差异具有统计学意义(χ2=12.415，P=0.012)。

2.2 2组患者生活质量的比较

观察组患者中生活质量改善30例，稳定16例，降低14例，改善率为76.67%；对照组患者中改善20例，稳定13例，降低27例，改善率为55.00%。2组生活质量改善率比较，差异具有统计学意义(χ2=6.432，P=0.040)。

2.3 2组患者生存时间的比较

全组120例患者中位生存期为7.43个月、平均9.37个月，其中观察组中位生存期为7.71个月、平均生存11.54个月，对照组中位生存期为7.19个月、平均生存7.83个月。

全组120例患者半年生存率84.17%(101/120)，1年生存率为52.50%(63/120)，2年生存率为20.83%(25/120)。观察组与对照组患者的半年生存率分别为86.67%(52/66)、81.67%(49/60)，2组差异不具有统计学意义(χ2=0.563，P=0.453)；观察组和对照组患者1、2年生存率分别是61.67%(37/60)、25.00%(15/60)与43.33%(26/60)，16.67%(10/60)，2组1、2年生存率的比较，差异具有统计学意义(χ2=4.043，P=0.044；χ2=9.571，P=0.021)。

2.4 2组患者不良反应比较

观察组患者治疗过程中不良反应的发生率与对照组相比，差异不具有统计学意义(χ2=2.584，P=0.108)。见表1。

表1 2组患者不良反应发生情况(例，%)

3 讨论

肺腺癌是具有高病死率的恶性肿瘤之一，早期常常由于缺少典型的临床症状导致40%～50%的患者在确诊时已属疾病的晚期，并且发生了远处转移[8]。据研究报道，晚期肺腺癌患者行根治术后的5年生存率只有25%，如果不能及时采取有效的治疗方法，患者中位生存期仅仅只有4～5个月，1年的生存率小于10%[9]。ECOG采用一线化疗方案治疗晚期肺腺癌患者，结果显示患者的1年生存率有所提高，但是只有30%～40%，治疗的有效率仅仅只有30%[10]。目前临床上有众多可供选择的化疗药物，但是结果显示治疗效果较差，并且对机体正常组织细胞均有损伤，同时降低患者的免疫功能，副作用较大。

贝伐单抗是一种人源性单克隆单抗，在2004年获得了美国FDA的批准[11]。贝伐单抗的主要结构包括93%来源于人体的IgG和7%来源于鼠的结构。贝伐单抗主要的作用机制是通过与VEGF竞争性地结合VEGF受体，对VEGF路径进行阻断，从而抑制内皮细胞的增殖与分化，抑制血管的新生，最终起到抑制肿瘤细胞生长的作用[12]。同时，贝伐单抗还能够通过降低组织内压和改变血管壁通透性来增加药物最终作用的浓度，从而提高抑制肿瘤生长的疗效。2004年的一项研究批准采用贝伐单抗与5-FU药物联合治疗结肠癌，之后也有众多的关于贝伐单抗治疗实体肿瘤的临床研究报道[13]，包括ECOG3200中贝伐单抗用于治疗转移性肠癌的治疗[14]，ECOG2100中贝伐单抗用于乳腺癌的一线治疗[15]等，上诉研究均显示其在实体肿瘤中的治疗有效性。而本研究结果显示，采用贝伐单抗联合常规化疗治疗NSCLC的有效率为75.00%(45/60)，显著高于对照组单纯常规治疗的有效率56.67%(34/60),并且差异具有统计学意义(χ2=12.415，P=0.012)。观察组与对照组患者的半年生存率分别为86.67%，81.67%，差异不具有统计学意义(χ2=0.563，P=0.453)。该结果与林勇斌的研究有差别，分析原因可能与样本量大小有关[16]。2组患者1年和2年生存率分别是61.67%，25.00%与43.33%，16.67%，差异具有统计学意义(χ2=4.043，P=0.044；χ2=9.571，P=0.021)。提示贝伐单抗能够有效地提高晚期老年肺腺癌患者1、2年的生存率。

贝伐单抗在治疗过程的安全性一直是关注的热点。国外的研究显示，贝伐单抗在治疗过程中最常见的不良反应有胃肠道穿孔、出血和动脉栓塞等，此外还有部分患者容易出现心力衰竭的症状[17]。但是以上不良反应事件的发生率普遍较低，不足2%。而综合贝伐单抗治疗的众多临床研究来看，最常见的不良反应事件有高血压、出血、血栓形成、乏力等，但是这些多数的不良反应均表现低水平，患者常常可以耐受，因此不需要终止贝伐单抗的治疗。而本研究结果发现，观察组贝伐单抗治疗过程中粒细胞缺少、贫血、血小板减少、消化道症状、高血压和出血等不良反应的发生率低于对照组，但是差异具有统计学意义(χ2=2.584，P=0.108)。

综上所述，贝伐单抗联合化疗治疗晚期老年肺腺癌具有很好的疗效，能够提高患者的生存率，改善患者的生活质量，且不增加治疗所带来的不良反应，具有重要的临床价值。