临床试验中妊娠事件的预防与处理

王 晶，刘宏伟， 蔡林芮， 李丰杉

(1 四川大学华西第二医院药物临床试验机构，四川 成都 610041， wangjing-220@163.com；2 四川大学华西第二医院临床试验伦理专业委员会办公室，四川 成都 610041；3 四川大学华西第二医院药学部，四川 成都 610041；4 四川大学华西第二医院妇产科，四川 成都 610041；5 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041)

临床试验是为了探索药物或医疗器械、体外诊断试剂的安全性、有效性而展开的以人为主体的试验。女性因其具有生理周期，且在周期的不同阶段生理特点会有些许变化，因此，在临床试验中通常较少纳入女性受试者。但随着临床试验的不断发展，从长远角度考虑，在试验阶段暴露更多可能存在的问题，实则是在降低药物上市后造成更广泛伤害的可能性。临床试验中的妊娠事件及风险越来越受到重视。

目前，若该试验药物/医疗器械或体外诊断试剂的使用范围不限定性别或仅限女性，在试验纳入标准中都会要求纳入一定比例或仅纳入女性受试者。育龄女性有妊娠的可能，且妊娠的时间至关重要，有可能在入组前妊娠，或在入组后用药前妊娠，抑或在用药(医疗器械)期间妊娠，也可能在停药随访后期妊娠。妊娠时间不同，处理方法也不同。

男性受试者同样也有可能面临妊娠的相关风险。药物对精子或精液会存在已知或未知的影响，同样会对妊娠质量及胚胎发育带来未知后果。虽然这种影响不像对女性受试者那样直接而明显，但仍然需要将相关风险考虑在内，并采取合理的预防和处理措施。因此，在临床试验全过程中，对于男性受试者还需密切关注其性伴侣的妊娠状况。

药物多具有明确或者不明确的胚胎毒性，妊娠事件不仅增加了受试者可能面临的风险，为胎儿带来了诸多危险因素，同时也增加了研究者和申办方的负担。虽然一般临床试验方案对有生育要求的受试者作了限制，并要求受试者在临床试验期间可靠避孕，但目前的避孕措施皆不能确保万无一失。此外，妊娠检测也会出现假阳性或假阴性结果，影响研究者对妊娠事件的及时判断和处理。充分考虑临床试验和妊娠事件的相互影响符合伦理的基本原则，同时也符合国际临床试验指南标准，对提高临床试验质量具有重大意义。

综上所述，妊娠事件的良好预防和及时处理在临床试验过程中显得尤为重要，本文将结合美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)支持的，由临床试验转化计划工作组(Clinical Trails Transformation Initiative, CTTI)联合杜克大学在2017年7月研究发布的一项关于妊娠事件的提案进行综述。

目前所开展的临床试验多可以根据试验目的是否与妊娠相关分为三类：第一类是以妊娠为目的的临床试验,如：治疗不孕不育的相关药物、器械的临床试验；第二类为避孕药具，以避孕为目的；第三类试验目的与妊娠无关，大多数的疾病治疗临床试验属于此。针对三类不同的目的应该设计相应的处理办法。在整个试验过程中，受试者应该享有其应该享有的知情权、自由选择权、获得赔偿权、隐私权等[1-2]。

妊娠事件的预防和处理需要根据试验目的的不同，从试验设计、知情同意及试验开展三个方面进行展开，另外，伦理委员会在处理妊娠事件中应担负起监督的责任。

1 试验设计

试验设计阶段应充分考虑妊娠发生的概率及受试者入组率[3]，调整样本量估算，保证试验的科学性。申办方应购买涵盖妊娠事件相关的保险[4]，为受试者提供更为全面的保障。除此之外，在表格设计中也需加入妊娠事件的相关信息，在电子病历报告表(EDC)中应该设计相关页面，记录妊娠事件发生后的数据及随访。根据试验目的的不同，试验设计所应考虑的问题也不尽相同：

第一类，妊娠事件为试验终点，且是试验目的所在。

此类临床试验受试者自身多不具备较好的妊娠条件，因此对于妊娠的保护尤为重要。研究一般需随访至妊娠终止(包括流产、异位妊娠、早产、足月产等)，同时需关注不良妊娠结局。针对某些可能对后代的生长发育产生不良影响的药物或者技术以及不明确者，甚至需要随访至新生儿成年。另外，在受试者权益的保护方面，申办方需要承担试验相关的费用，不需要承担受试者生育的相关费用。但是，若受试者妊娠结局不良(胎儿畸形、死胎、流产等)，且该结局与试验药物可能相关，申办方应该予以相应赔付。在知情同意书中应明确告知可能的风险及各方所应承担的责任与义务[5]。

第二类，发生妊娠事件表明避孕药具试验失败。

避孕药具的作用机制是阻断妊娠过程，可能具有潜在的胚胎毒性，入排标准中要求受试者在整个试验延续期间无生育要求。此类试验需设计受试者日记、月经卡；一旦发生妊娠受试者应停止继续使用试验药具，研究者再次充分告知可能的影响，妊娠结局的不确定性，由受试者自行选择是否终止妊娠。若受试者选择继续妊娠，申办方及研究者应对其妊娠结局进行随访，并收集新生儿的相关信息，必要时该随访需持续到新生儿成年；若受试者选择终止妊娠，申办方需承担终止妊娠所需的所有费用。同时，受试者可获得相应的赔偿或补偿。试验结束受试者出组时，研究者需与受试者探讨后续的避孕方法，及时落实；并在受试者出组后一定时段内对其进行随访(可以电话)，如发现妊娠应随访其结局。

第三类，有些药物在前期的动物试验已经确定具有胚胎毒性，而有些药物缺乏相关的数据，仅有极少数药物确定对胚胎无影响。

为了减少药物对胚胎可能产生的不利影响，大多数此类药物或医疗器械、体外诊断试剂临床试验将正处于妊娠期哺乳期及近期有生育要求者均列为试验的排除标准，并会要求受试者在试验期间进行可靠避孕，并在知情同意书中告知受试者妊娠风险。若该药物具有明确的胚胎毒性或对后代生长发育产生不利影响，试验方案应要求尽量纳入无生育要求的受试者；有生育要求者按药具特性对受试者的妊娠计划进行相应的规定，且明确规定受试者需要在试验过程中采用两种或以上的避孕措施，且由申办方提供合格的避孕药具，并且需要根据药物的毒性程度确定妊娠检测频率及方法。向受试者充分告知，签署“妊娠相关数据采集知情同意书”，试验过程中若发生妊娠事件，受试者应立即出组，签署“妊娠相关数据采集知情同意书”，受试者在知晓继续妊娠及结束妊娠的风险后，与其配偶或性伴侣共同决定继续妊娠或终止妊娠。若是由于避孕药具质量原因而导致的妊娠，申办方应予以受试者一定的补偿。

考虑到尿妊娠和血妊娠检测都有可能出现假阳性或假阴性结果，妊娠时间难以及时准确判定。因此，首先，在受试者入组检查中，应该包含妊娠相关检测，可以在尿妊娠检测、血妊娠检测和B超检测中选择一种或两种，确定受试者无妊娠方可入组；其次，在试验期间，根据试验周期的长短，可以定期对受试者进行妊娠检查，同样采取1～2种检查方法，确保若发生妊娠事件，能够尽早发现，降低受试者所面临的风险。

2 知情同意

知情同意书中除明确告知受试者参与临床试验可能的获益外，还应告知可能面临的风险和相关的保护措施，以及出现不良事件后各方的责任及理赔的相关信息。知情同意书中关于妊娠事件应包含两部分：一部分为主知情同意书，含有告知受试者是否应该避孕及妊娠后处理及补偿的相关信息；另一部为妊娠采集数据知情同意书，含有采集妊娠数据项目相关内容。前一份知情同意书需要受试者及其配偶或性伴侣共同签署，后一份仅需妊娠主体签署[6]。

对于以妊娠为目的的临床试验，知情同意书中应告知受试者参与此项临床试验免费的部分以及需要自费的部分，除此之外，还应告知受试者其中可能面临的不确定性危险。例如，目前IVF(In Vitro Fertilization)对于后代的生殖发育影响没有确定的统计数据，这种不确定因素应在知情同意书中明确告知。另外，还需告知若发生与试验药具相关的胎儿畸形或者发育障碍等不良事件的处理方法，以及相应的赔偿。

对于以避孕为目的的临床试验，知情同意书中应充分告知药具对受试者本人可能存在的风险，以及发生妊娠后对妊娠结局产生的影响；避孕药具的正确使用方法；告知受试者及时记录受试者日记；若发生妊娠事件，受试者可能面临的风险、处理措施。另外，若受试者或受试者的性伴侣确定妊娠，在明确告知相关风险的情况下，由受试者及/或受试者的性伴侣共同选择继续妊娠或终止妊娠。知情同意书中应明确两种情况下申办方所应赔付的条目，并明确相关补偿。且研究者在进行知情同意阶段需要同时对受试者及其性伴侣进行告知并签字确认。若受试者无配偶及性伴侣应该在知情同意书中备注并签字确认。在临床试验期间，受试者负有告知其性伴侣相关风险的责任，并按照正确方式使用避孕药具[7]。

对于试验目的与妊娠无关的临床试验，若药物有明确的胚胎毒性，应该在知情同意书中明确告知受试者胚胎毒性，并严格采取两种或以上的避孕措施(由申办方提供合格的避孕药具)；若药物缺乏胚胎毒性相关数据，知情同意书中应告知受试者胚胎毒性的不确定性，受试者及其配偶或性伴侣应采取1～2种避孕措施(由申办方提供合格的避孕药具)。研究者应在受试者及其配偶或性伴侣同时在场的情况下进行告知，或由受试者转告其配偶或性伴侣相关内容，并共同签署知情同意书中要求避孕的部分。

第二、三类临床试验申办方应为受试者及其配偶或性伴侣提供质量可靠的尿妊娠试纸,并告知检测方法及间隔。受试者及其配偶或性伴侣皆应定期随访检查，若因受试者个人原因导致妊娠，后果由受试者承担。

3 试验开展

针对以上三种情况，研究者及申办方在试验开展阶段应严格按照试验方案进行试验。出现妊娠事件时，若该试验以妊娠为目的，受试者进入随访期，该事件不必报告伦理委员会；若该试验不以妊娠为目的，该事件应作为妊娠事件报告伦理委员会，有的规定按SAE报告和管理。如为病理妊娠需按SAE 管理。

研究者应该对妊娠者进行继续随访。试验若以妊娠为目的，应至少随访至妊娠终止，如新生儿活产，需按方案继续随访至规定的时间点；若以避孕为目的，研究者应告知相关风险后，由受试者及/或配偶或性伴侣自行选择继续妊娠或终止妊娠。申办方除应负担终止妊娠的费用外，还应给予受试者及/或其配偶或性伴侣相关补偿，申办方可以不负担继续妊娠所产生的费用；若试验目的与妊娠无关，研究者应充分告知其相关风险，研究者和申办方应该按照方案及知情同意书中的相关要求对受试者进行恰当的保护。若发生妊娠事件，应由受试者及/或配偶或性伴侣自行选择继续妊娠或终止妊娠。

伦理委员会应作为第三方，积极监督妊娠事件的预防和处理工作，更好地保护受试者的权益。设计相关表格，如妊娠事件报告表，为研究者提供方便。

4 讨论

随着国家不断出台相关政策，临床试验向严谨、科学的方向不断发展，但是仍有诸多不足亟待改进。为了优化临床试验中对妊娠事件的预防和处理，实现对受试者的全面保护，除了需要缜密的临床试验方案和充分的知情同意之外，还需要受试者的积极配合以及伦理委员会的监督。

美国FDA支持的，CTTI联合杜克大学发布了《关于临床试验中的妊娠测试提案》，在进行了妊娠事件的相关调查和统计后，设计了相关的计算工具，根据纳入受试者例数、年龄范围、性别等多种因素，推算妊娠发生的概率，在保证有足够样本量的同时，提醒研究者注意妊娠概率，提高试验质量。该测试提案除了试验设计前的样本量及妊娠概率测试，还包括了试验开展时对妊娠检测的相关办法，周到而严谨，值得借鉴。

目前，关于临床试验中的妊娠及相关保护不到位有如下几个原因：① 重视不足。由于临床试验中纳入受试者例数较少，且发生妊娠事件的概率较低，就目前来看尚未引起严重后果；②导致妊娠的因素多，难以控制。妊娠事件的发生多与受试者的私生活相关，临床试验不能干预受试者的隐私，若受试者的性伴侣妊娠，研究者难以跟踪随访；③受试者对妊娠认知不足。受试者多数不具备或具备较少的医学常识，对妊娠及胚胎发育缺乏认知，有可能缺乏有效的避孕措施。

综上所述，若要更好地在临床试验中恰当处理妊娠事件，需要申办方和研究者共同努力，制定详尽、全面的临床试验方案及知情同意书；需要研究者具有伦理意识[8]，充分告知受试者参加试验的注意事项；需要受试者积极配合，全方位保护受试者利益。

[1] 郑君.药物临床试验受试者权益保护的述评及策略探讨[J].中国医学伦理学,2014,27 (6):790-793.

[2] 李衡.药物临床试验中受试者法律保护现状及思考[J].中国药事, 2008， 22(8):637-644.

[3] 范大超.入组率的分析方法以及受试者的依从性[J].中国处方药,2010(3)：70-71.

[4] 单爱莲，梁雁，崔一民,在新药与医疗器械临床试验中为受试者提供保险的调查与分析[J].中国临床药理学杂志,2013，29(7)：483-487.

[5] 张莉，康长清，舒鹤，等.药物临床试验受试者损害赔偿方案调研[J].中国医学伦理学,2015，28(5)：758-761.

[6] 胡友利,浅谈临床试验中受试者的保护[J].中外医疗,2008，27(26)：163-164.

[7] 卢根娣，张璐璐,药物临床试验中受试者的依从性管理[J].解放军医院管理,2008，15(3)：293-295.

[8] 陈华芳，张璐，黄小小.研究者伦理意识对药物临床试验中受试者保护作用的探讨[J].中国临床药理学与治疗学,2016， 21(2): 165-172.